关于理论神经科学

前几天有人讨论计算神经科学，偶来说两句八。当然理论神经科学和计算神经科学含义并不一致，不过都没有太严格的定义，不多说。

1 入门教程 (当然只是偶认为比较好的一本，各人背景不同，要具体看乐)

theoretical neuroscience, Dayan and Abbott 这本书在amazon.com买50$，偶当时找乐一个小网站，30$搞定，网上也有全文下载的地方。

这本书对theoretical neuroscience 介绍的比较全面，但要想真正明白每一章的内容，似乎并不容易，反正偶只是明白乐一点点。 theoretical neuroscience 的内容很多，可以先看看着本书，看看有没有自己喜欢以及能做的部分。

Abbott 在univ of brandies.主页上有习题 http://people.brandeis.edu/~abbott/。不过有些习题并不好做，有的题目极其无聊，无聊的题目，偶一怒之下，一概没做，所以最后只拿个A- 的说(上学期选的这们课)。

生物部分，自然是看 principles of neural science. 不知道第5 版出来没，不过偶前老板去年8月份已经把第五版他负责的一章交给kandel乐

2 偶大概了解的几个方向

从切入的学科说

a) differential equations and dynamical systems学过一点电生理的，都知道Hodgkin and Huxley 的经典工作，发在52年的J. physiology上的。有空可以读一下原文，非常cool. 不过有一点要注意，那篇文章中，电流的正负方向和现在通常定义的相反，所以一般现在复述他们的工作时也就用乐现在的定义。在看原文时，不要觉得奇怪。

由於微分方程可以极好的描述动作电位，所以可以从数学上来看。大抵是可以用关于limit cycles, bifurcations, chaos,的一些结果 来做一些关于synchrony ，adaptation,

nonlinear oscillations 之类的东西。可以是关于单个neuron 的，也可以是 关于一个neuronal network( 不是neural network)的。

有一本极好的教材，spikes,decisions and actions, by wilson. 很便宜，偶15$买的。wilson 以前在u of Chicago, 现在好像在Canada. wilson 是G. Bard Ermentrout

postdoc 的committee。按Ermentrout 的意思，这是一本很decent 的教材，只是取乐一个莫名其妙的名字。 做这个方向的人，偶知道的是 u of pittsburgh 的 Bard Ermentrout ，boston U 的nancy, etc.

b) EE & physics

这个方向的大牛人，自然是caltech的koch. 他的biophysics of computitions, 几乎是必备书，50$. 想来大家都知道koch，不多说。偶听过他的一次讲座，当时太困，睡着乐，实在是很不好意思的说。

c) statistics

有本很好的书，Spikes: Exploring the Neural Code (Computational Neuroscience) by Fred Rieke , David Warland , Rob deRuytervanSteveninck , William Bialek 。

好像后三个作者都是在NEC的，后来NEC 取消乐一个相关的实验室， 於是大名鼎鼎 Rob deRuytervanSteveninck 便被layoff 乐。：)

当然他是不愁没地方的要的，转身就到Princeton 去做乐教授。这家伙的名字实在是长，要查他的文章，都不知道该用哪个名字，总是查不到 ：( 。 听过他的一次讲座，是用果蝇( 或者某种其他的的蝇， not sure, 没听清，：P ) 做视觉编码，电极插下去后，可以连续记录一个星期，想起偶插电极的痛苦，实在是羡慕不已。

偶学过一点点theoretical neuroscience ，只是太笨，也没学明白什么。不过偶大概定乐一下毕业论文的题目， 就认为是解码吧。大概是这样的：

Given a neuron and the stimuli, the spike train can be gotten by the intracellular and extracelluar recording. Now the question is : given the spike train, can we estimate the parameters of the neurons, say, resting potential, threshold, time constant, and the parameters of the stimuli, say, mean, & sd ？The answer is yes if we use the integrate and fire model and if the stimuli are white noises. the methods that I use are maximum likelihood estimation, optimization etc based on that stochastic differential equation.

《数学领域中的发明心理学》摘录

An Essay on the Psychology of Invention in the Mathematical Field
[法] Jacques Hadamard
1． 顿悟的产生：
A. 休息假设： 顿悟之所以产生，是由于我们的头脑处于新鲜阶段，或者说不那么疲劳的阶段。Poincare没有正式采用这个词，只是在某些场合提到过这种假设；
B. 忘却假说： 顿悟之所以产生，是因为阻碍前进的障碍已经被消除，或者说，他从“牛角尖”中退出来了。思维者经常发生这样的情况，他刚起步就误入歧途，并且沿着错误的道路一直滑下去而不能自拔，但最后却摆脱了错误的前提和假设，从而茅塞顿开。
2.“很奇怪的是：在数学上，激情会要求我们对一个问题作出严格的证明，而这初看起来似乎只是理智感兴趣的事。况且这样做也似乎会使我们忘记数学的美，忘记数字的与形式的和谐，忘记几何的雅致。但在实际上，这是一种真正的美感——每一个优秀的数学家都懂得，这种美感是从属于激情的。”
3. 正如Poincare所说的，发明创造就是排除那些无用的组合，保留那些有用的组合，而有用的组合又仅仅是少数。因此我们可以说：发明就是辨别，就是选择。
4. Poincare认为，美感对于发明来说，乃是必不可少的，没有美感就不会有发明。
5. Newton: 我就是不断地想、想、想。始终如一的努力，一定是发现这个定律的必要条件。
6. 这里有一个信念，一个自觉和自愿的的信念，同时又有一种灵感和一种选择，只是这种灵感和选择是完全有意识地感觉到的，没有这种选择和灵感，即使具备了Buffon所说的耐心也是无济于事的。
7. “为了发明，你必须开阔思路”(In order to invent, one must think aside.)
“思想过于古板的人，乃是不适宜于从事发明工作的。”
8. 如果对一个问题研究了很长时间而没有结果，那就应暂时把它丢开，做些其他事情；但只是暂时地丢开，例如在几个月之后重新考虑它。
9. 最后阶段的有意识工作：证明结果、精确结果和中转结果。
10. “存在一个‘暗室时期’，在这种‘暗室时期’，你没有什么工作热情，感到味同嚼蜡，甚至要添加一些兴奋剂才行。……你会觉得这种工作本来应该是很容易做的，但又怎么也做不好，……从而产生了沮丧可急噪的情绪，直至自暴自弃地认为，似乎永远也不能把这件事做好了。”
11. Euler的例子：
Euler向瑞典王子解释演绎的特性：
凡是A都是B —— 圆A位于圆B内;
没有A是B —— 圆A与圆B不相交;
12. 对证明“素数的个数是无限的”的心理意象：（Hadmard）

13. “为了给出思维过程中稳定下来的中间阶段，为了描述研究过程中的新的起点，语言作为工具乃是必须的。”
14. 实际上，几乎所有的的人不仅在思维过程中避免使用语言，甚至还避免使用代数符号或者任何其他的固定符号。他们也和我一样，总是运用模糊的意象思维。
15. 人们可以自觉的训练心理过程以达到熟练运用视觉意象，听觉意象的能力。
16. Roman Jakobson：“符号是思想的必要支柱。对于已经社会化（交流阶段）的思想和正在社会化（形成阶段）的思想，最通常的符号系统乃是称之为‘语言’的系统。但对那些内在的思想，特别是创造性的思想，则往往要使用其他的符号系统了。这些符号系统更加灵活而便于使用，当然他们比起语言系统来，显得不大标准，但却更为自由，更有利于创造性思想。在所有符号系统中，我们可以区分出习惯性符号和个人的符号两类，前者是从社会习惯中借用来的，后者则只是自己使用的。个人的符号又可划分为经常性符号（这是出于个人的习惯而经常使用的）和临时性符号（这是随意拿来并在某一项创造性工作中临时使用一下的。）”
17. 不同类型的数学心理：
(1). 常识与严格数学：
a. Weierstrass的处处连续处处不可微的曲线
b. Jordan的曲线分割定理
(2). 数学专业的学生：
c. 证明结果
d. 严格结果
e. 推广结果
18. “对于定理证明过程的理解，是不是仅需一步一步地考察证明过程的每一推理步骤，判断一下它们是否正确和符合规则就够了呢？……他们还有许多更为苛刻的要求。他们不仅要知道每个证明步骤是否正确，而且还想进一步知道，这些步骤为什么必须这样联结，而不是那样联结。在他们看来，如果对这些证明步骤的安排，依然看不出什么目的性来的话，则就无法相信自己确已‘理解’了。”(Poincare)
19. 逻辑始于初始的直觉，乃是无庸质疑的。(Hadmard)
20. 学生们常常向我要研究题目，希望得到指导，我也常常给以指导；然而凭心而论，我认为这样的学生充其量是第二流的。究竟是什么因素制约着这样重要而困难的选择呢？这就象Poincare所告诉我们的关于发现的意义那样，我们所必须遵循的准则就是科学的审美感。

我的绿卡经历

2007年9月11日， 经过前后长达三年五个月的漫长等待，我的485终于批了（不知道移民局是不是想让我不会忘记这个日子）。其中的经历，苦乐自知，写出来与大家分享。如果在看了我的故事以后，让你多一分希望，多一点经验，多一些准备，少一分沮丧，那我就会很满足了。以前我在这个版上，看得多，说得少，从他人的故事中得到不少有用的信息和鼓励，我也希望我的故事对于还在苦苦等待中的人有类似的效果。
我是在2003年开始准备的，基本条件其实和之前一两年没根本变化，总共发了十来篇文章，在一个国际合作基金中做过主申请人，在国内拿了一个全国性的奖。我老婆觉得我们可以自己办EB1 extraordinary ability，这里提一下，我们DIY基本上是我老婆做的，当时我们买了一个DIY kit，我老婆按部就班地照着做了。事后想来，我们是应该更早开始做这件事。因为我们夫妻两个人都有H1，压力相对小，就一直拖下来了，这是一个大错误。收集好推荐信，写好cover letter，已经是2004年4月了。我们把申请交了上去（VSC）。我们在这前后办的朋友，大多140等了很久，一般在140批准后，485很快也就批了。现在想起来，他们大部分是140，485一起递的，有可能在140审的过程中，NC就在做了，所以我们以为140批准以后，485很容易。所以我们想等一等，再办485。这又是一个错误，我们还是应该尽早办485的。到了2005年1月，我们觉得还是应该把485也办上去（没有特别的理由），于是我们就办了。说来也巧，就在我们把485寄出去的第二天，我们上网发现140已经批了。就当时而言，我们的140应该算批得比较顺的了。
我们的一个同事在这前后拿到了绿卡，他是03年中申请的，04年底140批，05年初按手印，过了一个月绿卡就批了。于是我们有了一个错误印象，认为手印按了不久绿卡就会批了。
到了05年5月，我们受到了按手印的通知，按完手印以后，我们很兴奋，以为绿卡指日可待，没想到一等就是两年多。
05年7月，我们收到要求我老婆补充材料的通知，这更加强化了我们绿卡很快就要办好了的印象。但是三个月过去了，一点动静也没有，这时候发生排期大倒退。等到我们的PD过了，仍然没有任何动静，给移民局的电话得不到到任何有用的信息，于是我们拿了INFOPASS到地方移民办公室询问，这才知道05年7月要求我老婆补材料的时候，她的NC已经过了，而我的一直在等着。整个06年，我们都在等待，但是没有任何进展，这期间，我们给议员写了信，给移民局打了几次电话，没有任何实质的结果。
07年3月，我又打了一次电话，这次电话后，我们的Case从VSC转到了TSC。
这个时候，我的心态已经是有动静就好，总是胜过死吊在一个地方。到了5月份，我们受到了第二次按手印的通知。我们周围的朋友很多人在第二次按手印后一般在一周到两个月之内都批了，有一个朋友更是说，他的律师告诉他，第二次按手印就意味着NC已经clear。一是按手印多少是个动静，二来被朋友们的情形鼓舞，心情很是好了一阵子。
到了六七月份，周围一些3月转TSC，4、5月按第二次手印的人的绿卡都陆续批下来了。而我自己的Case在7月初也Update了好几次。此时心情一直处在一种兴奋的状态。但是转眼到了七月中，我的手印也按了两个月了，我的case又陷入一种死寂的状态。我终于有些不耐烦了，又拿了INFOPASS去询问，结果被告知NC still pending。当其时，我的心情极度沮丧，这时又有了拒受140的说法，不知道这会对我的case有什么影响，心情更坏了。
但是心情坏是起不了任何作用的，我们决定先给FBI写信，如果再过一段时间没动静的话，我们就要打官司。7月底，我们给FBI写了一封信。
在这前后，Immigration Voice组织的游行让我们觉得有组织的抗议是有效的，于是我们决定利用DC游行的机会面见议员。
到了9月10日，我们准备给DC游行准备材料，上网查询我们case状态时，发现9月5日有过更新。在这之前的一段时间，因为不抱任何希望，我们已经很久没上网察看了。这多少给了我们一些希望。于是在9月11日我又上网察看，发现"notice mailed to welcome… …"。
我现在当然是比较高兴的。不过，我忘不了等待过程中焦虑、不安，我决定，如果条件许可，我还是要去DC，对于移民局，FBI这样的官僚机构，施加一定的压力是绝对必要的。而且，以后这一类的游行，只要条件许可，我一定会愿意捧个人场。
我的绿卡经历写完了。最后，祝所有等待中的人好运气，早日如愿。

生物女博士找工点滴体会

发信站: BBS 未名空间站 (Mon Jul 30 21:26:45 2007)

本人生物Ph.D.，06年底毕业，无任何工作及实习经验，无工业界connection，全
靠自己投简历找工。本人也不是牛人，找工历时将近半年，若干interview, 最后
去了一个本地的药厂。本版潜水多时，受益良多，特此回报。细节就不赘述了，
单列出一些点滴体会。文学水平不好，中文打字慢，请大家凑合着看，牛人请忽
略此贴，拍砖的就请回吧。
1． 简历。修改再修改。都是老生常谈了，但也是非常重要的一环。我比较懒，
没有那末多的版本针对不同的position。一份简历一用到底，只是修改了无数次
，尽可能的用业界的关键词描述你所做过的项目，言简意赅，严禁啰嗦。
2． 面试准备。专业的就不用说了，每个Ph.D.都应是本领域的expert。关键是口
语及问题的准备。无它，多说多练自然提升自信。问题回答尽量简明并positive
。
3． 坚持就是胜利。即心态调整。不以物喜不以己悲，说来容易做来难。当然，
我在找工作的过程中也尝尽了人情冷暖，一次次的希望和失望，心情的大起大落
，不止一次的自我怀疑及自我否定，无数次大哭。多亏有老公的支持和鼓励，才
使我一次次重拾崩溃的自信。但之后渐渐的麻木了，有时候被拒倒觉得是一种解
脱。后来抱着无所谓的态度，面试反而越来越多。多和朋友聊聊天放松一下心情
，多出去逛一逛，千万不要把自己憋出抑郁症。找工也是磨练意志的过程，不要
轻易放弃，往往只要再坚持一下，你的机会就来了。
4． 自信心。无论对面试还是对心态来讲，其重要性无需再说。我们学生物的总
被鄙视，好像destination就只有去做postdoc。我不信这个邪，相信凭自己的能
力还是饿不死的。老公经常对我说："那末多的工作，怎末可能找不到，即使现在
找不到，也是暂时的，迟早会找到。"所以一定要相信自己。另外不要轻易否定自
己的专业。我也曾萌生了转行再读书的想法，被老公泼了一盆盆冷水。否定自己
的专业就是否定自己，转行就等于Ph.D.五年多的辛苦全部归零，一切要重头开始
。说实在的，我也没这麽大的勇气和干劲重头再来，只好硬着头皮继续找工作，
虽然不知结局会怎样，但至少试过就不会后悔了。
总而言之，每个人情况不同，具体问题还要具体分析。别人的经验不一定适用于
你，要审时度势灵活变通。暂时只想到这墨多。由于工作太忙以后不会天天来了
，大家如果有什莫问题，我会尽量在版面上回答，太私人的问题就请不要问了。
多谢。

说说简历

说说简历

我的简历到最后已经修改了无数版, 经过很多人之手, 现在看着好看多了.

最初的简历是LG帮我写的, LG也不知道听谁说的, 简历只能有一页, 所以就写了一页, 很多东西挤在了一页, 还把字体给缩小了, 挺不好看的.

第二版是学校career center的专家帮我修改的, 那里有很多摸板可以借鉴, 我选了一个看着清晰简洁的, 修改完之后顿时改观不少. 专家强调一定要用一些动词, 如: prepared, performed, managed, designed, developed, finished, proposed, optimized, researched, identified, accomplished, etc.

后来我实习的老板帮我改了, 加进去很多内容, 如: highlights, technical skills, 并且由原来的一页变成两页.

我把简历贴在monster, 每天都要update一次, 这样搜简历的人容易看见. 贴简历还挺见效的, 经常会接到电话, 不过大多数是猎头.

即使是现在, 我已经很久没有update简历了, 但还会有人打电话或者给我发邮件. 我的简历被流揽的次数很多, 那是因为我在简历上列了很多与专业有关的关键字.

生物类公司的未来

Well, I was reading this article by Markram in Nature today. He opened
with the setence, industrialization hit the biological sciences near the
turn of 21st century. I think this whole enterprise will look very different
in 10- 20 years.
So China could indeed take the labor intensive biology idea and run
with it.
I predict that all labor intensive biology will be outsourced to China
in 20 years just like manufacturing jobs are outsourced to China now.
High throughput experiments will generate the leads and follow-up
experiments using human labor will be done in China on a massive
scale. I mean, what keeps current biology expensive, namely all those patents
etc will expire soon. Reagents will be cheap and humans will be expensive.
So the key is to build the infrastructure companies in China now to
supply those reagents etc. That will be where I put my money. That's my bold
prediction. :)

http://www.mitbbs.com/article_t1/Biology/23808909_0_2.html

神经干细胞与学习和记忆－－从journal club说起

一.神经干细胞
我对成年生物大脑内的新神经元生成－－adult neurogenesis一直很有兴趣。正好看到有人提这篇文章，我就把我的理解说说，来个journal club。欢迎专家使劲砸。

Nature Neuroscience - 10, 355 - 362 (2007)
Published online: 4 February 2007;
Preferential incorporation of adult-generated granule cells into spatial memory networks in the dentate gyrus Nohjin Kee, Cátia M Teixeira, Afra H Wang & Paul W Frankland


文章的介绍提到，以前发现成年动物，比如小鼠和人，大脑的海马里可以不断的产生新神经元。成年大脑可以不断产生新神经元的部分有三个，海马的dentate gyrus, 嗅球，和SubVentrivular Zone，SVZ在大脑皮层下面，这个区域也是在大脑发育早期，整个大脑皮层兴奋性神经元的发源地。
发现了成年大脑可以产生新神经元后，大家都很兴奋，看来大脑修复有望。然后接着有人发现，锻炼身体，给动物一个新的环境，更多一些的玩具，以及种种其他的刺激可以促进产生新的神经元，但是请注意，这里矛盾很多，并没有大家都接受的结论。除了自然过程之外，疾病治疗中使用的某些强力刺激，比如治疗癫痫的
强力电击，也可以促进新神经元产生，这些背景就不多说了，有兴趣者可以看看一篇science上的小文章，Is more neurogenesis always better?
www.sciencemag.org/cgi/content/full/315/5810/336


先说说神经干细胞研究的技术难题，你如何跟踪新生成的神经元？这里推荐大家看Fred Gage实验室几年前的一篇文章，2002 Nature, functional neurogenesis，非常令人赞叹, 他们设计了一种逆转录病毒携带GFP的标记技术，仅仅标记发生过细胞分裂的神经元， 原理是，只有在细胞分裂的时候，细胞核会解开，那么逆转录病毒载体上的GFP就能得以表达，然后你看到的绿色神经元，就是发生过细胞分裂的，那么就是新
生成的神经元喽。在那之前，所有的标记新神经元的方法都是用BrdU来标记复制中的DNA，优点是只染细胞核，在细胞体如蜘蛛网一样密集的大脑里只染细 胞核，NICE！缺点是必需固定组织后才能看到，那么就无法观察活的新生成神经元。02年他们把这个做出来以后，就可以在活体动物大脑切片中，用电极插
在绿色神经元上，观察新生成神经元的种种电学性质。这种方法仍然有一定的缺点，因为需要体外培养细胞先把病毒做出来，然后用成熟的病毒颗粒打到大脑里去，新神经元被标记需要等24h或更久，这样带来一定的创伤性，如果之后要做高等认知功能的测试的话，可能会有问题。


回到这篇文章上来，这篇文章究竟想研究什么问题呢？


在成体神经干细胞研究领域有一个圣餐杯，Holy Grail. 这个问题是整个神经干细胞研究的核心，说它存在吧，每个人都认为它存在，但是谁都不能 证明它确实存在，只是相信，它应该存在，真象传说中的圣餐杯一样。

二.圣餐杯 上


这个圣餐杯就是，成体大脑内的新神经元生成过程究竟有什么用？比如说生理状态下的新神经元生成是否对高等认知功能，例如学习和记忆有贡献？这也是这篇文 章进行研究的问题。


最简单直接，也是最令人信服的方法是Loss Of Function, 将新神经元生成过程阻断，然后观察对成体动物的高等认知功能有无影响。
已有的证据是，这篇文章的前言提到，很久以前，有人用放射线以及一些影响细胞分裂的药物对大脑照了照和加了加，（我们知道放射性可以杀死分裂中的细胞， 比如肿瘤细胞），然后去作学习记忆测试，发现受影响啦。
第一，这些手段损伤性极大，谁知道损伤了什么其他地方的神经元，而且可能并不能非常完全的阻断成体内的新神经元生成。
第二，他们发现的影响都是一些跟学习记忆无关的功能，比如是一些基本的条件反射，这些条件反射不是由学习记忆的高级中枢海马控制的。
那么究竟怎么来用LOF的方法来研究神经元在成体生成究竟对学习记忆由什么影响呢？
唉，非常遗憾的告诉大家，目前还没有方法，谁能做出令人信服的数据，恭喜你，你将于Fred Gage在某年月日一起分享诺贝尔炸药奖。
我在文章最后会说一说我的ideas, 这里按下不表。


那么这篇文章究竟说了什么呢？说白了就一句话，虽然不知道没有新神经元生成对学习记忆有什么影响，但是发现了，在学习记忆之后，新生成的神经元可以"优 先的"加入到已有的海马区记忆神经元网络中去。好，就这么一句话，我们看看他们怎么证明这个观点。


他们这个研究全是在小鼠的海马区的dentate gyrus里做的，就是三个在成体里还能产生新神经元的地方之一。


首先是标记新生成神经元的方法，他们用了最传统的BrdU，来标记复制的DNA，然后在实验后对小鼠进行解剖后免疫组化，寻找BrdU阳性的细胞。


其次，高等认知的任务，他们用水迷宫，简单的说，头天把老鼠扔到水池子里去，水池子的四周有不同的标记物，让老鼠能看见，然后水池子里，放一个平台，刚 刚没入水面以下，让老鼠看不见，但是站在平台上可以免受水淹之苦。老鼠刚被扔进去惊慌失措，发疯似的到处游，突然，碰到一个平台，开心的爬上去，几回训
练之后，老鼠就学聪明了，看见四周的标记，它就能记住平台在那个位置，再被扔进去之后，不用到处找，很快就能摸到平台爬上去。然后过几天，开始测试，卑 鄙的人阿，把平台给撤了。老鼠游阿游阿，心想，谁把俺的平台给撤了！因为老鼠顽强的根据水池四周的标记物认为原来那个地方应该是有台子的，于是尽管没
有，它也会在那个位置停留大多数的时间。以此来记录小鼠根据标志物进行空间记忆学习的能力和记忆的强度。
已经发现有一些小鼠的突变体是对这些任务不能很好的完成的，详见漫谈大牛之Tonegawa篇。


三.圣餐杯 下


第三点就是这篇文章的核心，此文题目为Preferential incorporation of adult-generated
granule cells into spatial memory networks in the dentate gyrus。刚看到这个题目
的时候，吓了一跳，心想，好sexy的标题！如此重大的发现！翻译成中文就是，成年新生成的神经元被"优先"的整合到空间记忆的海马神经元网络中。
第三点要说的是，他们用什么指标来判断，神经元被整合到了空间记忆的海马神经元网络中。


说到这里，c-fos登场了！当当当当！
c-fos是极早期基因，所谓极早期，就是当细胞受到某种刺激，比如说生长激素，电信号等等。极早期基因在几分钟内就会开始启动转录活动，极早期基因都 是一些转录因子，它们被诱导表达后，会迅速激活它们的目标基因表达，所以它们是细胞受到各种刺激后的快速反应部队。


在体外培养神经元里，将神经元去极化刺激后，用northern的方法，10分钟就能检测到一堆mRNA出来，所以转录启动肯定只需要短于10分钟的时 间。c-fos能被快速诱导是Ziff和Greenberg在80年代初做出来的，做出来之后，令人振奋。Jacob和Monod的细菌基因诱导模型带 来了第一个基因表达的诱导模型，让我们认识到基因不仅仅能编码执行代谢功能的蛋白质，还能编码具备调控基因表达能力的蛋白质。c-fos在80年代初的
发现迅速开启了真核基因表达调控的研究热潮。在此之后的10－15年内，c-fos启动子上的所有序列都被折腾清楚了，所有的转录因子也都被搞清了。


从80－90年代Greenberg在他在Harvard的实验室里继续了c-fos的研究工作，因为他们当初发现在体外培养的神经细胞PC12中，刺 激也能诱导c-fos的表达。那么就是说神经的电信号可能会刺激c-fos的表达。在"从mRNA说起"一文中我提到了对学习记忆功能的研 究，Squire在60年代初就发现阻断基因的表达能够影响动物的学习和记忆，c-fos能被神经电信号诱导的事实，显然就使c-fos成为一个在神经 细胞中研究电信号诱导基因表达的模型。研究它，我们就能知道电信号使怎样诱导基因表达的，研究它，我们就能知道阻断电信号诱导基因表达的过程是否能够影 响学习和记忆。然后最终回答Squire的研究提出的问题，基因的表达怎样对学习的记忆产生贡献。事实上也确实是这样，研究发现c-fos被CREB调 控，被CBP调控，被SRF调控，这些蛋白质对学习和记忆的功能都被人们用各种各样的小鼠遗传学模型进行检测。在热火朝天了被研究了15年之后，基本没 人碰c-fos的转录调控模型了，因为都被研究"透了"。我为什么打引号呢？因为我目前的博士后工作发现，c-fos被神经电信号的调控还远未清楚。原 来的简单模型根本不能说明在神经钙信号诱导c-fos基因表达的时候，基因转录被启动的情况。在钙离子进入神经元之后，在c-fos被诱导表达之前的 30分钟之内发生的事情匪疑所思。


越扯越远了，抱歉。这篇文章里，用c-fos作为一个神经元可以对学习记忆活动产生反应的标记。
先让小鼠进行空间学习和测试（就是水迷宫）的任务，之后马上检测小鼠海马区dentate gyrus的c-fos表达，发现一些神经元，请注意，一 些！不是全部，这个一些仅仅是1－2％而已，这1－2％的神经元可以表达c-fos，用免疫组化检测呈阳性。然后，这篇文章就认为，这些表达了c- fos的神经元就是所谓的海马空间记忆网络，spatial memory networks. 看到这，我晕倒了。


没有任何证据证明这1－2％的c-fos 阳性神经元是空间记忆网络，如果要证明这一点，必需将这些能够对学习记忆的活动表达c-fos的神经元特异性 的剔除，或者让它们不能活动，或者让它们不能参与海马的神经活动，然后再看小鼠的学习记忆，受了影响，这才能说，这些能对学习记忆的活动产生反应，表达 c-fos的神经元可能组成了空间记忆网络。


四.抽丝剥茧 上


终于可以说到文章的数据了。我发现我真的非常啰嗦也。
最后再多说一句，刚刚看文章的时候发现，此文章的通讯作者原来是我崇拜的偶像之一Silva的博后，有关Silva见Tonegawa一文。而且这个 paul Frankland在Silva实验室做的非常棒，发表了一篇Nature, 一篇Science，第一次在分子和细胞水平证明了，长期记忆 可能储藏于大脑皮层中。关于长期记忆和短期记忆的讨论，我在Talk to Tim Tully一文中会详细讲解，构思中，敬请期待。


这篇文章所有的重要数据全集中在Figure 1中，而且最重要的数据仅仅是Fig 1h, 就这一个panel，是这篇文章最重要的数据。我们把这个 Figure 1讲清楚了，这篇文章也就理解了。


开始最常规的journal club八股文，Fig 1a, 讲他们怎么做这个学习和记忆的测试，用BrdU标记新生成神经元，然后进行水迷宫测试， 然后牺牲小鼠，进行免疫组化，检测大脑海马区中的神经细胞。为了最后方便比较，他们将标记和最后检测的时间间隔固定，10周，这一固定，就混乱了。我花 了好久才理解这是怎么回事。
比如第一行，我们看到，标记后1周就进行学习走水迷宫，学会了以后，9周后进行测试，测试的结果在Fig 1b, 你可以看到小鼠学会了，仅仅在原来放 平台的地方游来游去，原来放平台的地方成为目标区，target zone,定量分析表明，在目标区停留时间显著高于其他地方，在目标区停留的时间超过 30％，显著高于其他区域，5％左右。然后，他们在分别标记的2，4，6，8周后，进行学习，停留一段时间后进行测试，然后检测。问题就出来了。
我们将第1行和第5行进行比较，第一行是标记1周后学习，等9周后测试，第5行是标记8周后学习，然后等2周，测试。


第一个问题，他们学习与测试之间的间隔不一样，会不会影响最后的结果，比如说刚学了就考试，当然记住的多一些了。他们没有提，但我们比较他们的数据，在 Fig1b里，第1行的定量数据是33％，而第5行的已经升高到41.7%了。看来刚学了就考试确实不容易忘。这一点不影响文章的观点，暂时忽略。


第二个问题，标记1周后，和标记8周后，这些新神经元究竟有多少能够被加入到成年大脑海马的神经元网络大家庭中去。这两种情况下，被加入到成熟神经元网 络中的新神经元一样嘛？
这是他们希望说明的问题，在BrdU标记后，需要至少6周的时间，被标记的神经元才能被整合到成熟的神经元网络中去。


在说明这个问题之前，有一个技术问题需要探讨。这种注射BrdU的方法，究竟对新生成神经元的标记能力有多强，效率多高，有没有副作用？效率问题，通过Fig1f，可以看到他们发现被标记的细胞在一个海马里大概有333个左右。效率多好？我不知道。就当他不错吧。然后有没有副作用？有，肯定有。


一般的培养细胞系，如果你加BrdU进去，BrdU是一个DNA碱基类似物，能看不能用。DNA是被标记了，然后细胞周期马上就停下来了，因为细胞自己检测到外人进来了，DNA被掺入了不该掺入的东西，细胞自己企图修复，肯定是没戏的，被掺了太多没法修，细胞一恼火，老子死给你看！就调亡了。所以培养细胞里，BrdU最直接的作用是可以使细胞调亡。这里再多插一句话，我的博士论文的课题就用到了brdU，我们想看培养细胞在发生分化之前究竟有没有发生细胞分裂，我苦思冥想，没有办法，用brdU?我对导师说，别人都说brdU会使细胞调亡阿，导师说，我们还从来没有在我们的细胞里试过，试试再说，
一试，成了，因为我们的细胞是诱导分化的细胞，最多还只有1－2轮细胞周期，发现brdU的毒性完全可以忍受，细胞就带着毒药分化成了我们的终端目标，
我们证明了没有经过细胞分裂的细胞，就是brdU阴性的细胞，也能完全分化。然后我就开心的毕业了。


回到这篇文章的技术问题上来，注射BrdU究竟对小鼠的学习记忆任务有没有影响？有！
作者很老实，没有隐藏这个数据，只是把这个数据放在了补充数据的最后一个 Supp Fig7，你只能在网上下载下来，然后很耐心的看到最后一个补充数据的时候，才会发现。而且作者还起了一个不相关的名字。


五.抽丝剥茧 中


这个补充数据是标记1周后学习，仅仅隔一天就进行测试，应该是学习最强的了，结果水迷宫数据仅仅为25％！而Fig1a第5行，标记8周后，隔1周进行测试，能达到42％。我们可以想象，如果标记一周后学习，隔一周进行测试，水迷宫数据还会更低！如果把标记1周后学习，隔1周进行测试，和标记8周后学习，隔1周进行测试的数据放在一起，我们完全可以得出另外一个与本文毫不相关的结论，在一周内注射BrdU造成了某种创伤，显著抑制小鼠水迷宫任务的学习。
Fig1a第1行的为什么后来还能达到33%呢？因为学习后小鼠休息了9周才进行测试。大脑自己修复了？


那作者列那最后一个补充数据是想说明什么呢？他们的supp fig7的标题是，一周年龄的新生成神经元不能被加入到空间记忆网络中。
将他们的核心观点放到现在说真是搞笑，他们认为，brdU就可以标记新神经元，注射后一周，这时候你看到的brdU阳性细胞就是一周年龄的神经细胞。在学习水迷宫的时候，大脑的海马会积极开动，将外界的信息转化为神经信号，并储藏起来。这个过程就可以被c-fos标记，因为神经元在历经这个过程后，神经信号会兴奋，会激活c-fos的表达。然后你如果发现这些被BrdU标记的新生成神经元经过学习记忆可以表达c-fos，那么就说明这些新生成的神经元加入到了成熟的神经元网络大家庭中，而且还是分管空间记忆的网络。
然后他们将BrdU标记一周后的老鼠去做学习和测试，最后在海马里中没有检测到BrdU和c-fos都成阳性的细胞，所以刚生成一周的新神经元不能加入空间记忆网络中。


Fig1C,D 给出免疫组化的图片，经过学习后会发现fos阳性的细胞，被标记后会发现BrdU阳性的细胞，那么只有在标记6周后学习才能检测到BrdU和fos都呈阳性的细胞。
Fig1E，在这5种不同的标记情况下，海马DG中检测到的fos阳性细胞是数量不变的，Fig1F，这5种标记情况下，被标记的神经元数量也是基本不变的。
Fig1G,在标记6周后，进行学习和测试，BrdU和fos共阳性的数量最多，Fig1H,在标记6周后学习测试，全体神经元中表达fos的比例为2％，而在新生成神经元中，fos阳性比例超过4％。所以，用brdU标记后6周进行学习任务，大脑海马里新生成的神经元中对学习活动产生反应的比例高于全体神经元（包括成熟的和新的！）中对学习活动产生反应的比例。
所以，新生成的神经元被"优先"的整合到了空间记忆网络中。


现在我们自己来分析一下，我们就拿6周的数据分析，他们指出是最显著的数据。标记6周后学习，等4周后考试，考试完90分钟后检测海马dentate gyrus中BrdU和fos分别和都呈阳性的神经元。
我的第一个问题是，这个水迷宫任务究竟能够诱导多少神经元表达fos？他们把这个数据放在补充数据里，补充数据supp Fig2。经过学习任务后，能够将海马DG区中的fos阳性神经元数目加倍。从Fig1e里的数据，我们看到学习后总共的fos阳性神经元为7670个，他们没说，我拿尺子量出来的。好，那海马的DG区总共有多少神经元呢？从Fig1h，我们看到fos阳性神经元占总数的2％，反算一把，我们知道他们统计的神经元总数是
~380000个。他们的核心观点是学习后，新生成的神经元优先进入神经元网络，唉，我还是用大白话来说，小鼠在经过学习任务后，新生成的神经元优先对学习记忆的活动发生反应，表现为表达c-fos。我们先不说这表达c-fos是否能够代表神经元发出了某种反应，以及没表达的是不是就没发生反应。
我们单单看一看，他们能否说明他们自己的观点。


六.抽丝剥茧 下


从fig1f我们知道，标记后6周，在海马DG区可以留下大概333个被标记的神经元，他们应该是标记以及之后才发生细胞分裂而产生的新神经细胞。那么标记6周后，经过学习，他们中多少能够对学习诱导的神经活性发生反应呢？从Fig1h中，我们可以看到是4－5％，算16个。
好，就是说经过学习，在小鼠海马DG区的总共380000个神经元中，有7670个神经元能对学习活动发生反应而表达fos，而在学习任务之前的6周之内新产生的333个神经元中，有16个可以对学习活动发生反应而表达fos.16/333＝5％>>7670/380000＝2％.所以，新产生的神经元可以优先的加入到成熟神经元网络中去。
（值得指出的是，所以BrdU阳性的神经元10周后也会表达成熟神经元标记NeuN，而被记入成熟神经元。见补充图5。）
他们能否自圆其说呢？
在fig1h中，他们画了一条上升的曲线，代表标记后的不同时间进行学习，如果间隔太短，新神经元来不及成熟，所以就不能在学习的时候对神经活性产生反应表达fos。所以这条曲线当然是上升的，但并不能说明新细胞就优先的产生反应的道理。fig1h的另外一条线是fos阳性细胞占总数的比例，不变，不管你在什么时候加brdU标记，学习后海马DG区的fos反应不受明显改变。由于他们的样本量非常大，38万个，所以这条线几乎没有标准差，好看的很。
不幸的是，上升的曲线error bar实在是不小。样本量300多，凑合了，说明fos+BrdU双阳性细胞的数据浮动还是很大的，不奇怪，最显著的才16个，多一个少一个，这差异就上去了。
我个人，不认为，能通过16/333>7670/380000来说明这么一个重要的观点，新的神经元就优先的产生反应。这16个能对学习产生反应的新神经元，仅仅占能对学习产生反应的神经元总数7670的0.2%，差了三个数量级。


下面简单的说一下这篇文章的几个图，图2，做了另外一个极早期基因Arc，也是用差三个数量级的数据进行比较。图3，这个学习不会刺激嗅球中增强fos表达，当然了，老鼠不靠鼻子来判断水下的平台在那里。图4，太年轻，一周的新神经元不会被学习活动诱导fos，哼，BrdU的副作用我还没问你呢。图5，又把实验无聊的重复了一边，学习后在加brdU标记的话，标记的新神经元也没有反应，这到还有点意思，说明是学习的时候大脑活动诱导的活性刺激新神经元表达fos。
图6，final!又，为什么要说又呢，又起了一个特别sexy的名字，可惜这个图说的观点跟本文核心观点一点关系没有。他们用一个CaMKII的突变，这个突变以前就是本文通讯作者的博后老板最早发现的。这个突变小鼠学习记忆受损，他们发现这个小鼠记不住水下的平台在什么地方，海马中的表达fos的神经元也大大下降，不奇怪，一个这个CaMKII是神经活性刺激神经元细胞内部活动的重要开关，如果它坏了，当然神经元就不能对正常的生理过程产生反应了。作者们无聊的证明这个突变小鼠的新神经元产生过程并不受影响，然后因为总共的fos阳性细胞少了，当然新神经元中能对学习活动产生反应的fos细胞也就少了。我实在不能认为这跟证明这篇文章的主题有什么关系。


七.踏上征途


光argue不算本事，人说了，不管怎么说，我做出来了，你说这样做不行，那你说怎么办？
怎么办呢？不好办，用这种BrdU标记的方法标记的333个新神经元在经过学习记忆任务后，撑死也就才16个能表达fos。效率太低！是因为新神经元本身就很难成熟嘛？不是，这篇文章也提到BrdU标记的新神经元最后超过90％都能变成成熟的神经元可以被NeuN标记。那么就是说这个水迷宫的学习任务本身就不能在海马的dentate gyrus内激活很强的神经活性反应。在随着作者的思路，企图确定学习活动后，新的神经元和老的神经元，那个更容易发生反应（"加入空间记忆网络"中去） 之前。让我们回到问题的本源。
说到这，我有一个听上去特土的问题，如果能对学习产生反应的新神经元真是他们记录到的16个，那么这16个新神经元相对于整个海马DG区能对学习产生反应的7670个神经元，简直是沧海一粟。这16个新兵对大部队有啥影响？如果没有什么大影响，那我们折腾他们干什么？
在没有确定新生成的神经元对学习和记忆过程有什么影响之前，研究学习活动可以怎样促进新神经元
整合到成熟网络中去是一个非常奇怪的问题，当然我们需要文章，研究生需要毕业，博后需要找工作，我们可以装傻，新神经元产生当然是有重要功能的了，很可能是对学习和记忆有贡献的，你敢说圣餐杯不存在嘛？
但是，如果新生成的神经元对学习和记忆，不说远的，就是如果对他们用的水迷宫检测的空间记忆没什么贡献，这个研究本身就会扔到废纸堆里去。这种可能性是50％，不会因为你长得帅而变成51%。


让我们踏上征途，看看究竟怎样来研究新神经元在成年大脑海马里的生成对学习和记忆和其他高级认知活动有没有影响。


去年4月份的时候，老蒲的得意门生之一，Song Hongjun来访问，给了一个报告，讲他们一个非常漂亮的工作。他们人为的干扰这些新生成神经元的成熟过程，发现影响发育中的一个开关后，让神经过早成熟，结果这些早熟的新神经元不能真正的成熟而加入到成熟的神经网络中去，这里他们全是用的非常PP的电生理手段来检测神经元是否成熟，是否能够接受其他神经元的刺激，等等，比只看fos的水平令人信服多了。他给完talk之后，我就问了一个问题，能否用这个方法来研究神经干细胞在动物高级认知功能的作用？他说Fred Gage已经开始做了。


因为成年体内的新神经元生成的功能研究中一个非常重要的考虑是不能干扰正常的成熟神经元生理功能。Hongjun的研究提供了一个手段，抑制一个基因的表达NKCC1，可以使新神经元早熟而失去正常的生理功能。这个成熟过程，每一个神经元都会经过，在成体大脑内，在成熟神经元内再抑制NKCC1，应该不会有任何作用了，那么就会仅仅针对于新产生的神经元。等下，对于成熟神经元中抑制NKCC1究竟是不是按推理没有明显的影响我并不知道有没有数据支持，仅仅推理而已。
那我们就让NKCC1特异性的在成年小鼠的大脑海马区中消失！
这个时候，成熟的神经元都没事，而新产生的神经元由于失去了这个基因，会很快早熟，而不能执行正常的生理功能。然后再对小鼠，就可以想干什么干什么了，看看对学习，短期记忆，长期记忆，blah, blah, blah.
这个东西已经不是梦想了，现在的技术手段完全可以实现，本着老蒲 Ideas are cheap！的原则，我把技术上怎么实现说一下，各位谁有兴趣回去做出来，发了CNS，找到了工作，或者Nobel炸药奖，别把我忘了，虽然俺只出了主意，没啥大credit，如果Nobel lecture能提我一句，我这篇又臭又长的文章也算没白写。
首先用loxp flox NKCC1的基因，构建一个gene targeting mouse line.
第二个转基因line，或者knock in line, 设计让Cre-ER在海马DG区特异性启动子驱动下表达，现在已经有的CaMKII，synapsinI启动子都能用，不太好，prox1是海马DG区特异标记，如果能找到这种基因，做个转基因或knock in，就perfect了！基因如果是单exon的，像odorant receptor那样，内源基因都不用破坏，接一个IRES－Cre-ER就行了。
小鼠长大之后，加tamoxifen诱导Cre-ER作用，在海马DG区特异性的剔除NKCC1基因，all set!


好了，我该打住了，如果有人能有耐心看到这里，我实在是非常敬佩，对于你可以忍耐这又臭又长的文章那么久，敝人非常感激。今天国内正月十五，祝各位人圆月圆，合合满满。

关于绿卡－经验谈

最近看到本班上有很多人为绿卡的事犯愁，match就要开始了，如果现在还没有开始绿卡申请也许是来不及用绿卡match 今年的了。
However, 如果你打算明年match的话，现在申请绿卡还是大有希望的。我经常在这里潜水，得到很多帮助，但是自己考试考得不好，match
的经验也没有，所以没有贴过什么帖子帮助大家，很是不好意思。 不过我的运气好，绿卡很快就到手了，在这里写写我的经验，希望对各位IMG们有一定的帮
助。不想把经验贴在immigration版，因为那里能人有的是，我的经验不值一提。
首先介绍我的background: 这边中流学校的ph.D.， 刚刚毕业一年，做post-doc中。其他条件一般般，两篇一作，3篇(>6)作，
中流杂志。会议abstract 5个， membership 4个（其实都是交钱就可的），有一个fellowship（运气好而已），有几个
media report（实际上是internet上莫名其妙的一些online reports，绝对是拿不出手给本专业人事看的，因为会被笑
死）。


其次介绍我的绿卡过程：EB1A 从递交140到拿到卡卡一共用了7个月，期间我是先交140，which was approved in 40
days（不是premium process)，然后急急忙忙地 准备485，在140批准1个月后交上485，5个月后拿到绿卡。 我的NIW是在
EB1A之前4个月递交的，11个月后140也批了。


我认为关键不在于硬指标（虽然文章得奖什么的还是很有用的），最关键的在于你准备申请材料时怎么站在移民官的角度想问题，在你写材料sell
yourself的时候时刻都要想像移民官看到后是什么想法，你能说服他／她吗？


还有重要的一点是要会包装自己。在合理的前提下，只管往大里吹。举个本人的例子， 我说了我有一些media reports, 这些东东真的是拿不出
手，要是我向别人吹说你看这个网站报道了我的paper（其实就是照抄了abstract), 会被别人（或是实验室里的人）用番茄鸡蛋打死，因为这些
media 网站是垃圾网站，几乎收入所有的medical papers。 但是我的愚见：在移民官眼里这些media report 可是宝，说明
了你的研究成果被广为报道，而且越是科普的低级网站／媒体越是有用。除了media report，其他的方面也是 照着吹，尽量用通俗的语言吹给移民
官听，并在可能的情况下举具体的例子（什么解决能源问题，什么治疗常见病啦等等）。


接下来就是为自己刚才吹的提供证据，硬的证据是没说的（发的文章，得的奖项，等等）。软的证据也不容忽视：推荐信！ 首先找推荐人有两个重要的标准：
1）他／她身上的光环要多。比如说director, chairman, committee etc. 但是我们往往不容易找到这些大牛怎么办呢？
我建议找那些移民官眼中的大牛，which may not be real 大牛！ ！！往往美国的faculty们都有着很多的title，什么乖
乖的committee， 什么会议的session chairman，什么graduate studies director，什么医院里的
whatever chief，什么invited speaker 等等等。 2）尽量找美国以外的推荐人。移民官也是一样地崇洋媚外。最好是欧洲
的，加拿大的，和大洋洲的，显得你的成果受到了全世界的公认。


接下来谈谈找律师：建议找本站上的移民律师，因为他们经验丰富，大部份都有很好的口碑。千万不要找一些什么杂事都干的非移民律师，我的一个朋友就找了一
个这样的律师，把他的case 一脱再脱，苦不堪言，最后我的朋友说情愿不要这几千刀了，只要律师把他的case还给他就谢天谢地了。 不过话又说回
来，律师再好自己也是要付出很多努力的：我的申请材料（cover letter, recommendation letter etc.) 虽然是
律师写 的，但自己也改了一大半，最后自己写的占了～70％。这并不是说律师写的不好，律师毕竟不了解你的专业，不了解你的成果有多么大的意义，只有自
己才是吹起来最得心应手的。。 另一个选择就是DIY，如果你有一定的空闲时间其实完全是可以的。 我个人认为DIY用的时间会比请律师多1～2个月，
当然是因人而异的啦。


最后谈谈category：EB1A or NIW? 我的答案永远是同时申请！！ doesn't hurt！ 可以说所有人的条件都符合NIW，至
于EB1A or EB1B, 如果学校支持不妨试试EB1B，省钱而且成功率高，我知道很多学校是支持post-doc EB1B的。 话又说回
来，EB1A并不是那么可怕。我周围的朋友申请EB1A的都成功了。还是要看你怎么sell yourself，并不是非要作出science 上惊天
动地的成果，而是怎么present你的成果给移民官，让他们觉得你的成果惊天动地。具体建议参见楼上。 现在的485排期虽有前进，但等排到
current估计还得有个1年时间，所以为了给自己争取时间（尤其是想用绿卡match明年的xdjm们），一定要试一试EB1A。


还有据我的理解，只要递交了485，在485 pending 期间 就可以申请EAD合法工作，match 的时候就不需要对方提供H1了。 但是怎
么做是有一定风险的，尤其是140还没有批的情况下，一旦140被拒就要失去身份。 我的个人建议是：先申请140 （EB1A)，如果急的话最好是
premium process，不要为省1000快钱而耽误了时间 （我的两个朋友PP后，都是10天就批了）。等140批后，再递交485和EAD
的申请，这时你就可以用EAD去match 了，不必太担心身份问题，因为485被拒的可能性太小了。


最后补补漏：1）membership，我认为越多越好。很多人说交钱就让进的那些membership没用，我认为不然：membership多了以
后，自己吹起来劲头也足，何况 移民官怎么知道哪些是rigorously selected哪些是junk？所以大家不妨早早地就多搞几个
membership，不要到头来临时抱佛脚。 2）先准备NIW，拿它练手，之后有经验了再准备EB1A，这样成功性也许会高些。 3）平时没事多
google一下自己的名字，没准哪个网站／媒体吃错了药就报道了你发的文章（which is my case)。 4）如果别人写信问你要
paper reprint 或者是要plasmid等等，留个神，没准就是一封推荐信！ 5）至 于绿卡怎么能帮助match process，我也
制是一知半解，我的一个朋友没有绿卡，刚match上了一个Denvor 的好医院，还给他提供了H1 visa。所以绿卡不是必须的，主要的精力还是
要防在考board上，最好是让家里的LD主申请，自己复习考试。6）申请交上去以后心态要平稳，不要向我这样1天上网查5次status，没用！该干
啥干啥，不要浪费了生命。我的所有approval notice都是在我不再上网check status的时候批下来的。


终于都写完了。大家有什么疑问的话，只要是我知道的，我都会非常乐意回答的！


祝大家绿卡途中good luck! 人人都match上自己的理想专业！

关于43个生物男（女）的统计数字

刚刚闲着无事，统计了一下我们大学同学现在的去向。统计之后感慨万千。事实胜于雄
辩－－实际上很多时候事实就是一堆大便，你或者无颜面对，或者面对无言。

以下是某大学生物系毕业生的情况，全班同学５５人，毕业于九十年代中后期，到现在
为止约十年。５５人中有４３人先后来到美国发展，这４３人目前状态如下。


最高学历 PH.D 34 (占总数79%)
　　　　　PH.D earned in USA 30 (占总数70%)
　　　　　bio-related PH.D 20
　　　　　non-bio realted PH.D 15* ( including bio-stat and bio-info)
　　　　　bio master 2
　　　　　non-bio master　8


工作情况
　　　　Biology field　16
　　　　Faculty　0　Industry　2　Postdoc　12　Others 2
　
　　　　Non-bio field　17
　　　　Faculty　5　Industry　11　Postdoc　1　Others 0**


* One guy has received one PH.D in biology and start to study in a non-
bio
PH.D program. I assume he will got a PHD later.
**　About 10 people just transfered and is still working on their non-
bio
MS/Doctor degree.


http://www.mitbbs.com/article_t/Biology/24808630.html

bbc:科学家让您感受一下“灵魂出窍”

http://www.sciencemag.org/cgi/content/short/317/5841/1048
http://www.sciencemag.org/cgi/content/short/317/5841/1096

许多“濒死”的人都有“灵魂出窍”的经历
想在有生之年体验一下"灵魂出窍"或是"魂不附体"的感受吗？科学家现在有可能让你"梦想成真"。
这一研究结果在权威的《科学》期刊上刊登。科学家所做的实验，给这一奇特的感受提供了科学依据。 据悉，每十个人当中便有一人曾有此经历。
两组人通过使用虚拟现实眼镜让大脑产生身体在别处的幻觉。 这个视觉上的幻觉再加上身体被接触的感觉，让自愿接受实验者有了脱离肉身的感觉。 研究人员
说，他们的发现有实际的用途，就是协助电子游戏的进一步开发，让虚拟的真实感更上一层楼，让玩家真的有置身于电子游戏中的感觉。
此外，在医学上，医生可以使用这个技术，凭着控制一个机械虚拟的自己，能在数千英里外替病人动手术。


虚幻的实验
对有些人来说，"灵魂出窍"现象是自然地发生；但有些人却是在"濒临死亡"时才出现这一现象。
其中的一种解释是，这要视乎一个人如何看待他的身体，那些不快乐或与身体接触较少的人出现"灵魂出窍"的可能更大。
来自伦敦大学学院（UCL）与瑞士洛桑联邦理工学院的两个小组相信这一现象可以从神经学角度解释。
他们的研究认为，负责视觉与感官的脑电波之间失去联系，以致出现了"灵魂出窍"的现象。
在瑞士组的实验中，研究人员要求接受实验者戴上视像显示的眼镜站在摄像机前。
从眼镜中，实验者能够看到自己身体的三维影象，看到的是站在自己前面。
当研究人员用笔接触实验者的背部时，志愿者可以在同时或稍晚见到自己的虚拟影像背部被笔触。
志愿者表示，那个感觉像是来自虚拟影像背部被笔触，而不是他们真实的背部被笔触，让他们感到虚拟的身体才是他们真实的身体。


视觉影响
即使摄像机转为拍摄人体模型的背部而不是志愿者的背部，志愿者还是感觉哪个虚拟人体模型就是他们自己。
当研究人员把眼镜的显示关掉，领着志愿者退后几步，然后叫他们返回原来站的地方，志愿者通常就会走过头，返回接近"虚拟自己"的位置。
领导伦敦大学学院研究的埃尔松医生在他的实验中使用类似的装置，发现志愿者有生理上的反应，当他们见到自己虚拟的身体受到威胁，例如看来受到铁锤的攻
击，皮肤出汗便增加。
埃尔松医生说，这个实验认为第一身的视觉观感对体内经验是非常重要的。换句话说，凭眼睛所见"我们就相信我们本身就在那里"。

爱因斯坦名言

“If you can't explain it simply, you don't understand it well enough”

“Logic will get you from A to B. Imagination will take you everywhere.”

“We can't solve problems by using the same kind of thinking we used when we created them.”

“Whoever undertakes to set himself up as a judge of Truth and Knowledge is shipwrecked by the laughter of the gods.”

“If we knew what it was we were doing, it would not be called research, would it?”

“Few are those who see with their own eyes and feel with their own hearts.”

“Everything should be as simple as it is, but not simpler.”

“Any man who reads too much and uses his own brain too little falls into lazy habits of thinking”

Neuroscience Lectures

Tuesday, January 11, 2000:	Lecture 1	Neurons and Glia
Tuesday, January 18, 2000:	Lecture 2	Membrane Potentials
Tuesday, January 25, 2000:	Lecture 3	Neurotransmitters
Tuesday, February 1, 2000:	Lecture 4	The Central Nervous System
Tuesday, February 8, 2000:	Exam 1
Tuesday, February 15, 2000:	Lecture 5	Gustation, Olfaction and Vision
Tuesday, February 22, 2000:	Lecture 6	Vision - CNS
Tuesday, February 29, 2000:	Lecture 7	Auditory Systems
Spring Break!
Tuesday, March 14, 2000:	Lecture 8	Somatosensory Systems
Tuesday, March 21, 2000:	Lecture 9	Motor Systems
Tuesday, March 28, 2000:	Exam 2
Tuesday, April 3, 2000:	Lecture 10	Chemistry of the Brain
Tuesday, April 10, 2000:	Lecture 11	Emotions
Tuesday, April 18, 2000:	Lecture 12	Brain rhythms and sleep
Tuesday, April 25, 2000:	Lecture 13	Learning and memory

《科学》：125个科学之谜

翻译自：
science125周年文章，“what we don't know”，请参考原文。
打印版下载：
http://www.megaupload.com/?d=TWKA32S7

目录

1. 意识的生物学基础是什么？... 1

2. 为什么人类只有这么少的基因？... 2

3. 基因改变究竟在多大程度上与个人健康相关？... 3

4. 人类的寿命究竟可以增加到多少？... 4

5. 什么因素控制了器官再生？... 5

6. 一个皮肤细胞怎么变成一个神经细胞的？... 7

7. 一个单个的壁细胞怎么变成一整株植物的？... 8

8. 自然界中的手性是如何起源的？... 10

9. 我们能够预测蛋白的折叠方式吗？... 10

10. 人体内究竟有多少种蛋白质？... 10

11. 蛋白质如何找到它的对应体？... 10

12. 细胞死亡究竟有多少种方式？... 10

13. 什么原因使得细胞内的运动如此平滑？... 11

14. 什么因素使得细胞内的化合物可以独立于DNA复制？... 11

15. 不同形式的RNA在基因组功能里面各自扮演什么角色？... 11

16. 端粒和着丝粒在基因组功能中扮演什么角色？... 11

17. 为什么一些基因组异常庞大而另一些又很紧凑？... 11

18. 我们基因组里面的那些“垃圾”有什么用？... 11

19. 新技术会使测序费用降低多少？... 11

20. 生命如何以及在何处起源？... 11

21. 器官和个体怎么知道什么时候该停止生长的？... 12

22. 除了突变以外的基因组改变，如何遗传的？... 12

23. 胚胎中的不对称性是如何决定的？... 12

24. 四肢、鳍、面是如何产生和进化的？... 12

25. 什么决定了生物多样性？... 12

26. 什么激发了青春期？... 13

27. 癌症问题的核心就是干细胞吗？... 13

28. 癌症可能利用免疫控制吗？... 13

29. 癌症只能控制，不能治疗吗？... 13

30. 何种基因改变使我们成为独特的人类？... 13

31. 炎症是所有慢性病的主要因素吗？... 14

32. 疯牛病（prion desease）如何发病的？... 14

33. 脊椎动物在多大程度上依赖先天免疫来对抗感染？... 14

34. 免疫记忆是否需要长期曝露于抗原之中？... 15

35. 记忆使如何储存和读取的？... 15

36. 孕妇为何不排斥她的婴儿？... 16

37. 生物钟是收到什么的调整实现一致的？... 16

38. 迁徙动物如何找到它们的路？... 16

39. 我们 为什么要睡觉？... 16

40. 合作行为是如何进化的？... 16

41. 我们为何做梦？... 17

42. 为什么存在一个学习语言的关键时期？... 17

43. 信息素影响人类的行为吗？... 17

44. 普通麻醉剂的作用原理是什么？... 17

45. 在生物数据的海洋里如何才能出现一副巨大的图景？... 17

46. 什么导致了精神分裂？... 18

47. 什么引起了孤独症？... 18

48. 我们可以在多大程度上延迟Alzheimer’s 病？... 18

49. 上瘾的生物学基础是什么？... 18

50. 我们可以把化学自组装推进到什么程度？... 19

51. 道德观念在大脑中物质化了吗？... 19

52. 机器学习的极限在哪里？... 19

53. 个性中有多少是遗传的？... 19

54. 性导向的生物学根基在哪里？... 19

55. 传统计算方法的极限是什么？... 20

56. 会有一个所有系统学家都接受的生物进化树吗？... 20

57. 地球上究竟有多少物种？... 20

58. 物种的定义是什么？... 20

59. 为什么在那么多物种里面出现横向迁移、怎么出现的？... 20

60. 谁是所有物种在分化之前最后的一个共同祖先?. 21

61. 我们能够选择性的关闭我们的免疫系统吗？... 21

62. 花是如何进化来的？... 22

63. 植物如何形成细胞壁的？... 22

64. 植物的生长是如何控制的？... 22

65. 为什么不是所有的植物都能够对各种疾病有免疫？... 22

66. 什么是植物具有不同的胁迫忍受能力的基础？... 22

67. 什么导致了大规模灭绝？... 22

68. 我们能够阻止灭绝吗？... 22

69. 为什么有些恐龙如此巨大？... 22

70. 全球变暖会引起生态系统的什么反应？... 22

71. 我们能找到有效的HIV疫苗吗？... 22

72. 温室效应会有多热？... 24

73. 宇宙的组成... 25

74. 物理定律能否统一?. 26

75. 大地内部如何运作？... 29

76. 量子不确定性和非定域性的背后隐藏着更深层的原理吗？... 29

77. 何时何物来换油？... 31

78. 马尔萨斯预言会成为现实吗？... 32


1. 意识的生物学基础是什么？



争论什么是意识的本质多少年来一直是哲学家们的特权。但如果你留意到近来如雨后春笋般涌现的有关这个题材的著作，就会意识到正在发生的一场变化：科学家们正在参与到这个游戏里面来。

难道意识的本质最终从一个哲学命题转化为一个靠做实验就能解决的科学问题了吗？关于这个问题以及任何与此相关事项的答案，要看你问的是谁。科学家们的确在回答这个含糊而古老的问题上憋着一股劲。不过，到目前为止，尽管理论纷呈，能站得住脚的还是很少。

有关意识的本质，17世纪中叶的法国哲学家勒奈·笛卡尔[1]的看法影响深远。他宣称肉体与精神是由不同的要素组成，一定是这样的，笛卡尔总结到，因为肉体于时间和空间两者中都存在，而精神不在空间存在。

近的科学实验结果基本上是反对笛卡尔的结论的：大多数人倾向于视肉体和精神是同一物质的不同方面。这种观点认为，意识产生于大脑中特异的组织严密的神经元。然而这个过程是怎样发生的？这帮忠实于客观地观察和测量结果的科学家，怎么会挤到传统上纯粹是个人和主观的意识领域里来了？

一些观点是通过检查神经系统损伤的病人得出的，这些病人由于某些损伤而发生了意识状态的改变。在脑干这个进化上属于古老结构上的损伤，可使人意识完全丧失而处于昏迷或是持续的植物人状态。尽管这些部位可能是意识存在的关键所在，不同的意识有可能产生于不同的脑区。比如，损伤了大脑皮质的视区，只产生局限于视觉意识的特异性视觉缺失。有一个被研究得很透彻的病人D.F.，她不能分辨物体的形状，也不能说出一个垂直放置的盘子上开的一条细缝的方向，而要她拿起一枚卡片并把它塞到细缝里面去，她轻而易举地就能完成。在某种程度上，D.F.一定知道那条细缝的方向并能把卡片塞进去，但她似乎并不知道她自己知道这个。

对神经系统没有受损的人来说，精心设计的实验也可以将无意识和有意识的知识分离开来。研究者们希望通过扫描在完成一些测试时人脑的意识活动，发现意识觉醒时所需的神经活动的线索。用猴子做的实验，有可能阐明意识的某些方面的问题，特别在视觉意识上。有个实验是给猴子展示视觉幻象以产生所谓的双稳觉象，使一个物体此时看是一个物体，彼时看是另外一个物体，（方向旋转的Necker立方体就是一个知名的例子）。猴子们被训练能指出它们看到了哪个版本。与此同时，研究者们追踪那些与猴子的知觉相关的神经元，试图通过这些神经元找到参与形成视觉意识的神经系统，并最终能解释当一个特别的光子撞击到视网膜上之后，是如何产生看见东西的体验的，比如，如何让你感觉到你看见了那朵玫瑰。

现在的实验充其量也只能解开意识这个迷宫的一点点迷团，而对于人类意识中最神秘的一面了解更少，那就是，人如何意识到自我的存在？实验工作已经开始，如果得出的结论不会使意识来自于神经元的缠结这个观点更加令人目眩的话，至少可以使我们推敲一下下一轮的问题该是什么。
最后，科学家们想知道的，不仅仅是意识的生物学基础，而且是它为什么会存在。是什么选择的压力促使它发展的，又有多少兄弟物种在与我们分享。一些研究者怀疑意识不是人所独有的，当然了这主要取决于意识这个名词是如何定义的。对于意识的生物学标记会有可能帮助解决这个问题，也可能使我们了解在生命的早期，意识是如何发展的。这样的生物学标记也能告诉我们，对陷于热恋中的感觉迟钝的人们，临床上的解决方案。

一直到很短时间之前，对没有得到永久职位的科学家来说，纠缠到研究意识的领域，其研究前景是十分不确定的（也可能诺贝尔奖已经是囊中之物了）。值得庆幸的是，更多的年轻人加入到这个行列里来了。留待解答的问题会让他们，还有那些杂志社，在未来的很多年，忙个不停。



译者注:

[1] 1596年3月31日~1650年2月11日，法国哲学家、数学家、物理学家

2. 为什么人类只有这么少的基因？



当上个世纪九十年代末期人类基因组计划初步完成以后，科学家们终于可以从组成人类基因组的30亿个碱基对中找出所有的基因。关于基因的数目，大家众说纷纭。根据十年前的通常观点，我们至少需要10万个基因，才能保证体内如此众多不同类型的细胞可以良好的执行他们的功能但是，目前所知道人类基因的大概数目，只有2万5千个。这个数目，跟一种不起眼的开着小花的植物―拟南芥的基因数目差不多，只不过比简单的用来喂鱼的线虫，Caenorhabditis elegans，稍微多一点。

果蝇

线虫

人

拟南芥

河豚

水稻



这个让人吃惊的事实也验证了遗传学家们一种逐渐流行的观点：我们和其他哺乳动物的基因组要远比我们曾经以为的要复杂和灵活的多。老版本的一个基因一个蛋白的观点已经逐渐被人抛弃。现在已经清楚，很多基因产生的远远不止一个蛋白。各种调控基因，转录产生的RNA，DNA上面的非编码序列，甚至很多化合物和基因组自身的结构变化都可以影响基因表达的时期，位置甚至是表达的方式。找出如此众多的调控因素是如何协调基因的表达是目前生物学家们面对的主要挑战之一。

在过去的几年中，科学家们发现一种叫做选择性剪切的机制是人类基因组用如此少的基因产生出如此众多的多样性的一个主要原因。人类的基因包括非编码的序列和编码序列―外显子。在某些基因中，不同的外显子的组合会在不同的时期被激活，每一种组合都会产生一种蛋白。选择性剪切长久以来一直被认为是一种非常罕见的现象，但是研究者们现在宣称至少在过半，有些人甚至说几乎全部的人类基因，都有或多或少的选择性剪切发生。这个发现虽然在原理上可以解释人类基因数目虽少，可是依然可以产生如此众多的，几十万甚至上百万的蛋白种类。但是，转录机制如何确定特定的基因序列的适当的读取时间的，这依然是一个谜。

另外一个难题是决定哪个基因，或者是哪些基因将在特定的时期和位置被启动和关闭转录。研究者们发现，基因的转录调控是非常复杂的过程，往往需要上百种蛋白协同作用。有的蛋白负责关闭或激活一个基因，比如通过添加甲基或者乙酰基到DNA上。另外一些叫做转录因子的蛋白与DNA的作用更加直接：它们结合到受其控制的基因的邻近位点。通过选择性剪切，对不同结合位点激活产生的各种组合使得精致的控制基因表达成为可能，不过科学家还不清楚这些调控因子如何工作的，以及它们如何适应选择性剪切的。

染色质结合蛋白和RNA在基因表达调控中的作用，在过去的十年中逐渐受到了众多研究者们的重视。染色质结合蛋白的基本功能就是包装DNA，使它们维持明确的螺旋结构。染色质形状的轻微改变，直接影响被转录基因群。

基因也受到RNA的调节。许多小于30个碱基的小RNA分子，目前已经被证明起着调节的作用。在过去的五年中，研究人员的注意力已经从mRNA和其它一些比较大的RNA分子上，转移到microRNA[1]和小的核内RNA上来。令人惊奇的是，这些RNA可以直接关闭或者改变多种基因的表达。同时它们还是个体发育过程中细胞分化的关键因素，不过机制还不完全明白。

研究者们花费了大量的精力来研究这众多的机制。通过比较具有不同进化地位的生物间的基因组，研究者们试图找出保守的调控序列并进一步找出如选择性剪切等调控的机制。在小白鼠中通过增减调控序列来操作RNA的实验以及计算机模拟研究应该对我们了解这些机制提供很大的帮助。但是中心问题估计在很长的时间内难以得到解决。这个问题就是：这些方面是如何的协同工作从而产生了我们人类？



译者注：

[1] microRNA（小RNA）的调控机制是最近几年才刚刚被发现的，最初是发现一个基因缺失，造成了多个基因的过量表达。大家找来找去，最后发现，调控着多个基因表达的，不是蛋白，而是一个20几个碱基长的小RNA。接着就发现了多个其它类似的小RNA。最初的发是在小鼠中得到的，然后在多种的哺乳类中也陆续发现了类似的小RNA。

这个发现进一步强化了RNA在整个生命过程中的重要性。即所有的蛋白表达过程，不仅仅翻译的整个过程依靠三种主要的RNA，其翻译调控过程也是由RNA参与。而之前的选择性剪切也是主要由核内的小RNA执行的。但是，当科学家们把目光投向低等的脊椎动物和非脊椎动物的时候，却发现很多种在哺乳类中普遍存在的小RNA调控机制在那些生物中已经缺失了。

让我们重新回到我们讨论的主题，为什么人类和哺乳类，会利用大量保留下来的RNA机制，来灵活的利用有限的基因，以达到那些另外的低等生物只有利用大量基因才能达到的功能，甚至还要复杂先进一些。而低等动物中这些调控机制的缺失，是否也是低等生物中，功能和基因数目的比例减少的一个主要原因呢？如果是那样，是否是愈保守的，反而愈先进呢？



3. 基因改变究竟在多大程度上与个人健康相关？



40年前，医生们揭示了为什么某些接受麻醉剂琥珀酰胆碱的病人虽能正常醒来但会出现暂时的麻痹和呼吸困难：他们共享一种遗传获得的能使药物代谢缓慢的缺陷。不久以后，科学家将琥珀酰胆碱代谢缓慢症的原因追溯到某一特定的基因变异。大约每3500人中就有1人携带2个有害的拷贝，使他们处于遽患这种痛苦副作用的高风险中。

琥珀酰胆碱难题的解答只不过是在遗传变异和个人对药物的反应之间建立起联系的最初实例之一。从那以后，一批数量虽小但不断增长的药物代谢上的差异被归结为遗传因素，并有助于解释为什么有些患者能得益于某一特定药物，有些却不见疗效，而另一些则发生了毒副作用。

现在已经很清楚，同样性质的遗传变异在个人遽患一系列疾病的风险中起着关键性的作用。基因变异已被证明与从阿尔兹海默氏症[1]到乳腺癌的种种疾病的风险升高有关，而这些变异也可以用来解释，譬如，为什么某些烟民得了癌症而其他很多则没有。

这些进展引起了某种希望----还有大量言过其实的宣传----即我们已经处在个人化医疗时代的边缘，凭基因测试就可以决定患病风险并指导预防和治疗。但是发掘出该负责的DNA---如果真的是DNA该负责的话---并将这些知识转化为医生可以实施的基因测试仍是一个可畏的挑战。

很多疾病，包括各种癌症，心脏病，（红斑？）狼疮，以及忧郁症，更可能在如下情形发生：即某一特定的基因组合和环境中的某些因素相互作用，例如尼古丁或过多脂肪摄入。这种多基因互动要比单一致病基因如血友病和囊肿性纤维化复杂和微妙的多，测定他们需要统计学上的灵感和严格的反复试验，以防止把不可靠的基因测试引入临床。另外，决定治疗策略也同样复杂：例如，去年夏天，一个科学家团队曾将124个不同基因和4种白血病药物的抗药性联系起来。

但辨识这样的基因网络仅仅是个开始。最困难的挑战之一是这些研究的重复性---这对于那些不完全是遗传性的疾病，比如哮喘；或者那些只影响少数患者的疾病，比如某些儿童癌症来说尤其困难。很多临床测试通常并不从志愿者中收集DNA，这使得科学家有时难于建立起疾病或药物反应与基因的关系。而基因芯片[2]，即一种可以同时测量大量基因的表达的方法，却可能变化无常并提供前后不一致的结果。同时基因研究很可能是耗资太高而无法进行的。

虽然如此，某些疾病，例如癌症，哮喘和心脏病-------的基因解剖正在迅速进展中。其他领域，比如精神失常，进展要慢一些。严重抑郁症或精神分裂症患者可能会从揭示哪种药物和剂量会对他们最有效的测试中大大受益，但不像哮喘，药物反应可能是生物学上难于定量的，这使得基因---药物关系更难被确证。

当DNA序列更易获得和技术更加进步以后，掌控健康状况的遗传学模式将更加清晰。正在建设中的遗传学工具，比如一种可用于识别相同疾病背后的遗传变异的单型图谱[3]，将能加速对致病基因的搜索。

下一步将会是设计DNA测试以指导临床上的决策—并实施他们。如果历史有何教益的话，那就是将这类测试加入常规实践会颇费时日。在紧急情况--如心脏病，急性癌症，哮喘发作的情形下，这类测试将只在能快速提供结果的前提下有其价值。

最后，只有当药物公司愿意的时候，全面的个人化医疗才能诞生----而这在研究和开发阶段会需要难以计数的投资。很多公司担心这类对遗传差异的测试会缩小其市场并压低他们的利润。

但是，研究者们仍在继续寻找新的机会。五月，冰岛公司deCODE Genetics报告，一种被药物产业巨人Bayer（拜尔）抛弃了的实验哮喘药物，看来对超过170名携带某一基因变异的患者可以减少他们遽患心脏病的可能。该药物的标靶是由这些基因中的一个所产生的蛋白。伴随着DNA，药物，和疾病之间错综复杂的关系被慢慢地揭开，这项发现可能只是未来等待我们的众多惊喜的一个预示。



译者注：

[1] 即早老性痴呆症

[2] 原文gene microarrays---不是很清楚，似乎是在一微小的片---如硅片、玻片、塑料片等表面集成了大量的分子识别探针，能够在同一时间内平行分析大量基因，进行大信息量的筛选与检测分析。

[3] 原文haplotype map，稍微google一下，抄一下书“美国国立卫生研究院在2002年10月宣布，启动一项被称为“单型作图”（Haplotype Map）的计划，在3年时间内投入1亿美金，构建人类基因组的单型图谱。“单型”（haplotype）是一个从基因组研究中形成的新概念：基因组的DNA序列并不是随机的排列在一起，而是由被称为“单型”的基本结构单元所组成。启动“单型作图”计划的假设是，“单型”在不同人种是不一样的，而且单型与疾病有着密切的关系。但是，有许多科学家反对这一计划，认为这个概念和假设都尚未被证实，很有可能不是这么回事。”------有点晕了，等专家解释。



4. 人类的寿命究竟可以增加到多少？



1997年，当Jeanne Calment在法国南部的一家护理院去世的时候，她活了122岁，是迄今为止世界上有记录以来活得最长的。然而，如果现在生物学家们的预言不错，她这非同寻常的记录在将来可能不会太了不起。实验室里从酵母到老鼠的寿命延长以及从目前人类寿命的延长趋势来看，大多数科学家相信，人类寿命可能会介于100到110岁。(目前，在工业化国家里，每1万人里有一个百岁寿星。)。有人也认为人类寿命会相当有限，因为其它物种寿命的延长方法可能对人类并不适用。而且，关于人类的寿命延长的试验可能会因为很多实际上的和道德上的困难而不可行。

在二三十年前，关于衰老的研究还不是主流。然而，当分子生物学家开始寻找延长生命的方法时，他们发现延长生命非常可行。减少类胰岛素受体的活性可以将某种蠕虫的生命延长一倍。对虫子来说，6周寿命是非常长的了。而且，将某种老鼠置于有充足营养的饥饿状态下，它们可以比其他老鼠多活一半的生命。

这些现象在另外一些种属里却没有发生。虫子有没有可以进入休眠(dauer，类似于冬眠)状态的能力是非常重要的原因。将那些可以延缓衰老的，寿命短的蠕虫和果蝇身上得来的结果进行外推，操控生命长度的方法可能是不可靠的。但是成功的实验表明，限制卡路里摄取，降低类胰岛素生长因子(IGF-1)活性，预防机体氧化导致的损伤是非常重要的。这三点可能是互相相关的，但至今为止，它们之间的相关性还没有被证实(尽管被限制卡路里摄取的动物都有较低的IGF-1)。

这些方法能使人类寿命延长吗? 我们怎样才能证实这些方法的有效? 与抗癌药物和治疗心血管疾病的药物相比，抗衰老方案的效果很难评价。从而使得相关研究很难设计和评估--安全性很不确定，限制卡路里摄取会降低动物的生殖能力，而且现在实验室里延长的果蝇寿命还比不过相应的野生品种。更进一步说，收集实验结果，(特别是从年轻志愿者的结果，因为他们现在衰老的程度最小，他们最可能收益。) 会是非常漫长的过程。当试验结果出来的时候，那些设计和执行试验的人都已经去世了。

但这不会使科学家停止寻找抗衰老方案的脚步。他们有些人已经成立了公司来进行这项工作。一个非常有趣的问题是，降低卡路里的摄取在人类身上会不会有效? 在灵长类动物身上已经进行了试验。在马里兰州的Bethesda的国立衰老研究所也资助了一些在人体的短期研究。试验中的志愿者参与了一个为期1年的严格控制饮食的计划，由研究人员来监控他们的代谢水平以及其它一些可能表明他们衰老过程的指标。

曙光可能首先会从对那些百岁老人的基因研究中出现。他们往往从父母身上继承了长寿的能力。很多科学家相信人类的平均寿命有个内在的上限，但是他们在这个上限是85,100 还是150岁上还没有达成一致意见。

在抗衰老的领域里，一个期待中的问题会是，这项研究的预期目的是什么? 科学家希望得到可以延缓衰老的手段并治疗与衰老有关的疾病，而不是仅仅简单的尽最大可能地延长人类寿命。尽管这样，延缓衰老将会有深远的社会影响--改变现有的精算表格和退休计划。

那么这就是个公平的问题了。如果抗衰老治疗是可行的，谁可能接受这种治疗? 费用会是多少? 某些个别人可以延长他的生命。但是对人类整个来说很难达到，尽管很多人口统计学家相信，如同过去几十年的历史一样，人类平均寿命可以持续升高。如果这件事发生了，这种增加也应该主要是由于一些较为不显著的因素，例如对心脏病和肿瘤的成功预防，这样才会使被延长的生命更加可以忍受一点[1]。



译者注:

[1] 我想作者是说如果心脏病和肿瘤不能成功预防，延长的生命也没有意义，得癌症的人生活质量是不会好的



5. 什么因素控制了器官再生？



现代的医药科学已经成功的解决了许多急性病患，比如说感染，从而在过去的一个世纪中成功的延长了人的预期寿命。现在，慢性病患和器官衰老已经成为工业化国家中对于人类健康的最主要的威胁。在老龄化已经不可避免的今天，这种威胁将变得更加明显。跟各种人造的工具和设备不同，人类本身的原组装件在一生中的大部分时间运行良好，但是，如果某个器官什么时候衰竭了，我们也不可能像给汽车换个水泵或者重建一个发动机一样换个新器官，至少是还现在不行。因此，再生性药物――重建器官和组织的重要性日益增加，如果可以在本世纪内被创造出来，在重要性上可以与20世纪抗生素的发现相提并论。但在这种药物被真正的制造出来之前，研究者们必须要搞清楚究竟再生是如何被信号途径调控的。

身体部分的重生在几个世纪以来对于研究者们来说都是一个谜团。早在十八世纪中期，瑞士研究者Abraham Trembley就已经发现淡水中生活的水螅，即使被切成了碎片，也可以重新生成完整的新个体。同一时期的科学家们也观测到了陆生蝾螈具有断尾再生的能力。一个世纪之后，Thomas Hunt Morgan研究了涡虫，一种扁平的蠕虫，发现这种生物的再生能力是如此之强，即使被分成了279份，依然可以再生出完整的个体。遗憾的是，他认为再生这个课题没有多大的意义而把精力转向了果蝇[1]。
主流生物学延续摩尔根的研究方法，将精力集中在适合研究遗传学和胚胎发育生物学的动物上面[2]。但是仍然有科学家们把注意力放在研究适合再生的生物上面，并利用独特的研究手段来揭示这些生物的遗传学及其他特性。在这些研究的基础上，今天，借助于新的再生模式动物，斑马鱼和特定的小鼠种系，研究者们正在逐步揭示引导和阻遏再生的信号途径。

再生器官的时候，动物一般会采取三条主要的战略方法。第一条，正在工作的器官的细胞会进行增值以替代那些丢失的组织，而这些细胞在正常情况下是不分裂增值的，具体的例子可见陆生蝾螈的心脏受损后再生。其次，特异化的细胞可以去分化，从而恢复到一个比较原始的状态。在这个状态之下，细胞具有生成多种细胞的潜能。然后这些细胞再从新增殖分化，重建丢失的部分。陆生蝾螈和水生蝾螈可以利用这个过程重建被切除的肢体，斑马鱼也可以利用这个手段来再生被切除的鳍。最后一种法子是把干细胞引入需要再生的部位，我冲就是利用这个方法来重建身体。

人类在某种程度上也可以利用这三种机制来再生。举例来说，当用手术部分切除肝脏之后，疗伤的信号会引导剩余的干细胞进行分裂增殖，并一直生长到原有的大小为止。研究者们也发现，在适当的条件下，许多种人类细胞可以被诱导恢复到具有多种分化能力的原始状态。我们体内的干细胞则负责不时的替换更新血液细胞，皮肤细胞，骨细胞以及其他的许多种细胞。但是为什么当受伤的时候，我们的心脏会充满伤疤组织，我们眼内的晶状体会出现雾状沉积，我们大脑内的神经细胞只会死亡而没有补充。

像类似陆生蝾螈和涡虫的动物再生组织的时候，会经历一个类似胚胎发育过程中将身体模式化的过程。我们在胚胎发育过程中也用到类似的过程，但是在生物的演化过程中，我们似乎丢失了将这种能力用于成年生物的本领。也许是因为再生过程中细胞的分裂增殖跟癌症太像了，所以这种能力才会被禁用[3]。我们已经演化出这种快速治疗伤口的能力来尽可能的减少感染，尽管这种能力是以产生更多的伤疤组织和丧失再生为代价。专业性再生如陆生蝾螈在治疗伤口的时候会策略性的产生具有原始分化特性的组织。避免产生纤维性组织是再生与否的一个关键。如果能够避免伤疤组织生成，小鼠的神经会在切断后非常快速的生长，但是一旦伤疤组织形成，神经就会萎缩。

揭示再生的秘密要依赖于理解我们和可以再生的动物之间遇上过程的差异。这个过程差异也许是很细微的，研究者们发现一种小鼠会把外耳道在几个星期内给封闭起来，而正常的小鼠从来不会这样。这里面的差异也就是一两个基因。也学改变两三个基因就会把我们变成超级治疗者。但是如果科学家们真地在人体中诱导了再生，新的问题也会接踵而来。是什么机制让再生的细胞限制在特定的空间内？什么机制可以保证再生的器官具有原来的形状和大小，具有原有的定位？如果研究者们可以解决这些问题——这是个巨大的“如果”——人们或许可以为他们自己订购替代器官，而不仅仅是为他们67年的 Mustangs订购。

译者注：

[1] 摩尔根可以说是现代遗传学之父，正是他和他的学生发现了遗传中的连锁现象，并第一次将突变研究设为遗传学研究的主要手段。一个世纪过去了，今天的遗传学研究手段里面，突变体的获得和研究依然是最主要的，也是最强有力的研究手段。而且，这种研究手段的影响遍布整个现代生物学的方方面面。可以不夸张地讲，现代生物学中有近一半的发现是直接建立在突变体的研究上面。所以，才有下文中主流生物学是在追随摩尔根之说。摩尔根和他的几个弟子都获得过诺贝尔奖。

[2] 果蝇，线虫，酵母，小鼠，拟南芥以及斑马鱼，都是如此。

[3] 这很显然是作者在信口开河。

[4] 平心而论，这些问题的确是比较前沿的问题。但是这篇文章的作者很显然没有足够的近期文献，而只是一些比较陈旧的看法。目前的一个流行观点是，再生在高等脊椎动物中得丢失，恐怕是一个很古老的事件。当第一个重要的基因被丢失之后，整个再生体系失去了进化优势，就逐渐地被淘汰了。所以，现在在人跟其它的高等脊椎动物中，整个再生体系的组件恐怕已经几乎被淘汰光了

所以，不大可能在重建一个重生体系了。至于人和小鼠在幼年的时候，手脚的末端关节被截掉之后依然可以再生恐怕是胚胎的模式化过程并没有结束，因此，利用了一把还没有关闭的原始创建系统。而再生在本质上虽然可以看作是胚胎模式化的一个类似过程，但是，这个过程是由完全不同的蛋白进行调控的。虽然，任何一个工作蛋白都可以在胚胎模式化过程中找到类似的，或者相近的蛋白。而这些蛋白，自从第一个重要的再生蛋白丢失之后，就或者逐渐失去功能，或者获得了新的功能了。因此，人类体内已经不存在一个缺损的重生体系了。当然，这只是目前的一个观点。但是整个人类基因组中基因的数目偏少，似乎也在侧面证实了这个观点。



6. 一个皮肤细胞怎么变成一个神经细胞的？



中世纪的炼金术士寻找能将普通金属变为黄金的魔药，现代的生物学炼金术士研究如何利用卵母细胞将普通的皮肤细胞变为珍贵的干细胞，甚至产生整个动物体。经过技术实践，细胞核转移（nuclear transfer)已经差不多成为常规操作，科学家们利用这种技术可以成功地做出牛，猫，小鼠，绵羊，山羊，猪――甚至人类干细胞，根据五月韩国的一个实验室宣布的结果。他们希望能在这个项目上更进一步，将干细胞用于医治以前无法医治的疾病。然而，象中世纪的炼金术士一样，今天的克隆与干细胞生物学家对大量的实验过程并不完全了解：在卵母细胞中究竟发生了什么使细胞核重新被编程，仍然是一个迷。在自然的发育程序中，受精卵产生多种细胞类型，最终发育为活生生的婴儿。科学家仍然需要学习和了解很多东西才能如自然程序一般顺畅地指引细胞分化。

科学家研究卵母细胞的重新编程能力已达半世纪之久。1957年，发育生物学家们首先发现将成年蛙的细胞核插入蛙卵中，可以得到数十个遗传上相同的蝌蚪。但五十年间，卵母细胞仍未透露它的秘密。

这个答案深藏在细胞生物学中。在某种程度上，科学家们发现了在成年细胞中已被关闭的控制发育的细胞，卵母细胞能够重新启动它们，使细胞获得如同新受精卵般的年轻的潜力。科学家们对普通细胞中基因的开－关机制仍知之甚少，更不用说在细胞核转移中发生的不寻常的逆转。

在细胞分化的过程中，它们的DNA被更紧密地缠绕包裹，那些不再需要的基因，或者说，不应被表达的基因被关闭了。DNA紧密地缠绕在名为组蛋白的蛋白上，基因被甲基化标记，使蛋白转译机器不能靠近它们。有的酶其功能是移去基因上修饰的甲基。不少研究表明这种酶对成功的细胞核转移非常关键，但它们仅仅是很多关键因素之一。

如果科学家能发现卵母细胞的秘密，那么成功地模拟卵母细胞的功能却不使用卵母细胞将成为可能。卵母细胞相当难获得，而它的使用会引发很多伦理问题。如果科学家们能研制出不需需要细胞的体系，能将已分化的细胞的时钟拨转，影响将是巨大的。实验室将能够使病人的细胞重返未分化的青春状态，使它们生成新的组织，用以取代老旧或病残的身体部分。

但科学家仍然完全不能肯定此种不需要细胞的炼金术能否实现。卵子的精细结构，它引导染色体的蛋白支架，也许同样在启动所需要基因中起着关键作用。如果真的如此，研制能拨转时钟的蛋白魔药也许只是泡影。

要真正能利用卵母细胞的力量，科学家还需要了解如何使新生的干细胞分化成需要的特定组织。干细胞，特别是那些从胚胎中得到的干细胞，会自发地形成几十种不同的细胞类型。但控制这一发育过程，使之只产生一种细胞已被证明是困难的。虽然某些实验室通过努力已经从胚胎干细胞获得了几乎纯的某种神经细胞，但是能指导细胞成为某种特定神经细胞的实验方法还未被获得，比如，纯的产多巴胺神经细胞，它们能取代在帕金森症中坏死掉的细胞。

科学家只是刚刚开始了解各种信号是如何相互作用，指导细胞分化成它的最终命运。在发育生物学中的数十年工作仅提供了一个起点。生物学家用突变的蛙，果蝇，小鼠，鸡和鱼作为模型，寻找控制细胞成为骨细胞或肌肉细胞的关键基因。但观察当一个基因缺失时什么会出错，比在培养盘上调和指挥细胞的分化要容易。了解人类的大约两万五千个基因如何合作并形成组织，并抓住正确的基因来指导未成熟细胞的发育，将继续占用研究者们数十年的时间。如果他们成功了，其结果将比等重的黄金要珍贵得多。



译者注：

[1] “干细胞”是指仍具有分化能力的细胞，象成血干细胞（这个汉语词是我造的，因为不知道对应的标准汉译应该如何，请包涵）能分化成各种血液细胞，却不能分化成骨细胞。而胚胎干细胞（embryonic stem cell)并非指任何取自胚胎的干细胞，而是在囊胚期(blastocyst)的胚胎内有几十个完全未分化的细胞，称为inner cell mass，姑翻译为囊胚内细胞团，将它们取出并培养，便可得到胚胎干细胞。严格来说，胚胎干细胞在胚胎中是不存在的。胚胎干细胞具有分化成任何由外，中，内三胚层细胞演变而成的组织的能力，因此说胚胎干细胞是“全能”的（omnipotent），其它干细胞只是“多能”（multipotent）。但胚胎干细胞不具有分化成由卵黄囊或胚盘演变而成的组织的能力。

[2] 干细胞的特征有二：一是自衍(self-renewal)，一是分化。在合适的培养条件下，干细胞实行等分裂，永远相等地一分为二，两个子细胞完全保持母细胞的特征。在诱导下，干细胞可以分化成成熟的组织细胞。

[3] 胚胎干细胞严格来说在生物体中是不存在的。它的前身是囊胚内的inner cell mass。这些细胞只存在很短一段时间，就分化为其它细胞。在胚胎的囊胚期将inner cell mass取出，在培养板上培养三四十代（提供适当的干细胞培养基包括LIF和BMP，就恕我不翻译了），如果细胞还未发生分化并保持原来的形态，那么一个胚胎干细胞株就建立起来了。在建立胚胎干细胞株的过程中，需要破坏胚胎取出inner cell mass，虽然这个胚胎是非常早期，一堆细胞球样的胚胎。在小鼠大约是怀孕两三天的时候。人类的我不知道。这个阶段的胚胎可能可以通过体外受精和培养获得，但我没看过相关文献，是猜的。

某些基督徒就是打着“生命神圣“的幌子禁止胚胎干细胞研究，因为他们认为那一团细胞也是生命。在今年某一期的“科学”（我忘了具体哪一期了，好象是封面上很多蛋白结构的那期，有印象的可以去找出来）的卷首语上就一针见血地指出了：“把胚胎干细胞研究引发的争论说成是全社会伦理学的一场争论其实是误导。事实上，它不过是一小部分人根据他们的宗教对生命的不同于他人的定义，引起的不必要的纷争。决非所有人，所有宗教都认为干细胞研究有被争论的必要。”胚胎干细胞的奥妙在于加以适当的诱导，它们可以分化为所有类型的细胞（在上面的注释里有解释）。因此它们可以成为造胰岛素的郎格汉细胞，把诱导了的干细胞注入糖尿病患者的胰脏，便可能根治糖尿病。如果能被诱导成产多巴胺细胞，便有可能根治帕金森症。但现在胚胎干细胞面临的理论困难有：免疫排异，这个在另一篇文章里有讲。以及如何将它们诱导向我们需要的方向，这个目前为止虽然有进展，但尚未实现。



7. 一个单个的壁细胞怎么变成一整株植物的？



一种植物要想存活并繁殖，需要一系列的适应性。它能把根伸展到能接触水源，能长出叶片接触阳光，但是很难能避免捕食者的袭击，以及寻找配偶。作为补偿，植物进化出修复机制和能够在没有精子和卵子存在的情况下繁殖的策略。有些植物可以通过根，茎，球茎来繁殖，而另外一些植物更加厉害，它们可以由单一体细胞产生胚胎。例如，大多数桔科植物的未受精的配偶子附近的组织也可以发育出胚胎组织--没有哪种动物拥有这种能力! 再有，温室植物Bryophyllum 也可以在叶片的边缘发育出胚胎组织，如同宙斯生他的女儿雅典娜一样。

大约50年前，科学家就已经可以在实验室里用胡萝卜来观察其胚胎形成的过程。从此人们就用这种体细胞胚胎形成方法(组织培养)来繁殖了数十种植物，例如，咖啡，magnolias，芒果和玫瑰。甚至一家加拿大公司利用组织培养技术种植了整整一大片杉树。但是如同克隆动物的研究人员一样，植物组织培养的研究人员也不了解如何精确控制胚胎形成的过程[1]。相关研究需要了解一个细胞是如何在发育的过程中停止分化以及植物如何在已分化的细胞中保持其细胞全能性。

科学家甚至不了解哪些细胞可以完成胚胎形成。尽管早期的研究认为所有的植物细胞都可以发育成为胚胎组织，新的实验表明只有一部分细胞可以转化成为胚胎，而且在转化成胚胎之前的细胞是什么样的还是个谜。研究人员对胚胎形成的过程进行录像[2]，但没有看到任何明显的形态变化表明哪个细胞会发芽。对其相关的一些基因表达的研究也没有结果。

研究人员确实对哪些分子可能与这个过程相关有些概念。在实验室里，杀虫剂2,4-二氯酚乙酸(2,4-D)可以促进培养细胞伸展，形成新细胞壁，分化并形成胚胎组织。该杀虫剂是植物激素生长素的人工合成类似物。生长素可以控制植物对光线，重力和果实成熟的反应。因为在导管顶端靠近叶片边缘处的胚胎会接触到更高含量的生长素，所以生长素可能对自然状态下的胚胎形成也很重要[3]。近期的研究表明，在Arabidopsis有些正常的叶片细胞中过多或者过少的某些基因的表达可以诱发该叶片细胞的胚胎形成。

研究无性胚胎形成使得科学家了解植物使用什么样的细胞控制机制来保持可控生长的同时又保留其分化的全能性。发育生物学者非常想了解动植物细胞之间这种控制机制的差异。事实上，某些控制植物体细胞胚胎形成的机制可能与动物细胞克隆和肢体再生非常相似。

在实践中，科学家希望能够利用组织培养技术来繁殖谷类植物，例如还需要正常授粉的玉蜀黍。这样可以更快的进行新品种的繁殖和杂交育种--这正是农场主和消费者所期盼的。



译者注：

不知道science 找什么人写的这篇文章，科普都科普得不够明白。

[1] 基本上现在任何一种植物都可以拥组织培养技术繁殖，这可与动物细胞克隆不一样，下面说“只有一部分细胞可以转化成为胚胎” 我不同意。我原来国内老板说给他任何植物的叶片，他都可以让它长出苗子。哈哈。上面举例说dozens of ，其实几百种都有了。用根，用茎，用叶，多了去了。

[2] 还想看出来? 分子水平的东西想用眼睛看? 不明白他们想看什么。

[3] 废话，生长素是植物里面最重要的激素，几乎在每个生物过程都有作用，还要举这个例子干什么?

读者回答：

细胞类型与植物类型不是一回事

[1] 文中所说是“并非所有类型的植物细胞都可做组织培养”，你说的是“任何植物都可做组织培养”，二者不是一回事。比如导管细胞很明显的就不能培养。你国内的老板举的例子也是“任何植物的叶片”，如果是“任何植物的维管束”恐怕就不行了。

[2] “看”是看的细胞分裂，胚胎形成和发育，并非看分子水平比如基因调控的运作。

[3] 生长素包括数种，天然的是IAA，人工合成的有文中说的2,4－Ｄ和ＮＡＡ，它们的生理效能虽然相似，但如何进入细胞，调节基因，在植物中如何分配，都是不一样的。生长素的效用广泛，并不能取代它在植物胚胎发育中需要被研究的事实，因为很多具体的信息尚不清楚。举这个例子，也是为了好懂罢了。如果把所有新旧的植物激素都扯上如赤霉素，脱落酸，BA，茉莉酸，就不能在短短一页纸里讲完了，虽然我相信这些激素对植物胚胎的发育的影响正有人在做。

译者回答：

我也注意到原文中是指的“并非所有类型的植物细胞都可做组织培养”，我也是这样翻译的。但是我想这种说法会给读者以误导，所以想澄清一下。不然大家会觉得植物人工繁殖也是困难。当然我们不指望所有植物细胞都可以保留其植物全能性。如果指望用维管束来进行组织培养，就如同用动物血管来克隆一样了。但事实是，大多数植物器官都可以被诱导并分化成一个新植株。

植物克隆早就不是新鲜事了。我们生活中经常会碰到人工繁殖的植物，例如北美店里现在很便宜的蝴蝶兰，10年前在日本会卖到10万日元或更多，现在这里10美元就可以了。这就是组织培养的功劳了。没有组织培养，蝴蝶兰只能是高“贵”的兰花，荷兰的郁金香繁殖育种就更不用说了。另外，利用植物组织培养来进行药物生产，转化也是非常吸引人的。

关于“看”，应该就是看的细胞分裂，胚胎形成和发育。但原文中说“但没有看到任何明显的形态变化表明哪个细胞会发芽”。本来一堆被诱导后的细胞看起来都是基本一样的，你说他们花功夫去“看”哪个细胞形成胚胎，发芽，有多大意义呢?最后还是要到分子水平上去了解胚胎形成需要哪些必要条件。

感觉原文中有些说法是试图和动物克隆相比，但植物克隆技术比动物克隆技术成熟了不知道多少倍。在植物组织培养中当然有很多很多不了解的地方。但原文与其举例生长素如何，还不如说直接说有很多植物激素的生理作用需要进一步研究呢。至于这些激素在胚胎形成的过程的作用当然就是不言而喻的了。

读者回答：

植物体胚发生的一般程序

常用的是把叶片切成小块，诱导以2,4-D为主的激素cocktail（具体的我已经忘了），组织细胞会反分化为cell mass，从cell mass又分化出胚芽，胚轴，胚根。我想他们观察的是：大家都是一团cell mass，为什么有些会特地成为胚芽，胚轴，胚根，有些还是mass呢？他们的观察就是想找出细胞是如何承担分化使命的。这种体胚发生过程主要是2,4-D，或ＮＡＡ，天然的生长素IAA的效应弱得多。所以2,4-D在植物的体胚发生中有着非常独特的效应。

植物克隆其实是植物的体胚培养。不要说从体细胞培养整棵植物是小菜一碟，就是从花粉培养单倍体植物也已经做到了。我记得拟南芥的花粉单倍体植物比正常的要矮小，还有些什么性状不记得了，好几年前读的文献了。动物体的克隆如今能做到的是把体细胞的细胞核抽取出来，放到移除了细胞核的卵母细胞中去，这个卵母细胞可以使已分化的细胞核重新进入未分化状态。因此在克隆羊以前，人们认为植物细胞具有全能性，而动物细胞分化后就不再具有了。



8. 自然界中的手性是如何起源的？

大多数的生物分子都可以合成为不同的镜像形式。然而有机体内，氨基酸永远是左旋性的，糖类永远是右旋性的。

9. 我们能够预测蛋白的折叠方式吗？

在几乎无穷多种可能的折叠方式中，蛋白质只用几十毫秒就选定其中一种。同样的工作计算机需要30年才能完成。

10. 人体内究竟有多少种蛋白质？

计算基因的数量已经够困难了。蛋白质们可以以不同的方式结合，并且可以被无数的功能基团修饰，这些都使得蛋白的数量在目前无法预计。

11. 蛋白质如何找到它的对应体？

蛋白－蛋白之间的相互作用是生命活动的核心，要知道蛋白质如何在几秒钟之内以精确的方向找到它的对应体，科学家们需要对细胞内的生物化学和组织结构了解更多。

12. 细胞死亡究竟有多少种方式？

1970s，细胞凋亡终于被认为是一种不同于坏死的方式。有些生物学家现在宣称细胞死亡更复杂了。识别新的细胞死亡方式，能够带来对癌症和退化性疾病更好的治疗方式。

13. 什么原因使得细胞内的运动如此平滑？

细胞内的膜使得不同的细胞组分间关键营养成份的搬运和分配不会互相卡住或者迷路。探索这些膜保持轨道的方式，可以帮助我们攻克囊肿纤维化等疾病。

14. 什么因素使得细胞内的化合物可以独立于DNA复制？

中心体（负责分离配对的同源染色体）和其它一些细胞器有自己的复制周期，不受DNA控制。这种独立现象至今尚无解释。

15. 不同形式的RNA在基因组功能里面各自扮演什么角色？

RNA扮演的各种角色令人头晕目眩，从作为传递遗传信息的潜在载体到关闭基因表达。科学家正在尝试解码这个多功能分子。

16. 端粒和着丝粒在基因组功能中扮演什么角色？

在新技术被发现，它们能够被测序之前，这些染色体特征将继续保持神秘。

17. 为什么一些基因组异常庞大而另一些又很紧凑？

河豚的基因组是400百万（4*108）对，肺鱼是133十亿（1.33*1011）对，重复DNA和双倍DNA序列并不能揭示为什么这种差异存在。

18. 我们基因组里面的那些“垃圾”有什么用？

基因之间的DNA序列对于基因组功能和新物种的进化是很重要的。类比测序、微阵列研究和科学实验正帮助遗传学家在这些垃圾中寻找基因宝石。

19. 新技术会使测序费用降低多少？

新工具的发展和新概念的突破，将会使得DNA测序的费用按数量级降低，这种费用的削减将促进从医疗个体化到进化生物学等科研的繁荣。



20. 生命如何以及在何处起源？



在过去的50年间，科学家们对生命是如何开始的这个问题发动了攻势。有的从现在的生命出发，沿时间上溯至其祖先--一些更简单的生命。有的从45.5亿年前地球诞生的时候往下走，探索无生命的化学物质是如何组织起来成为生命物质的。

沿时间上溯，古生物学家发现了至少34亿年前的微生物化石。对更古老的岩石进行的化学分析表明，能进行光合作用的有机体37亿年前就在地球上存在得很好了。研究人员怀疑留下这些痕迹的有机体和现在的生命有相同特征：所有的独立生存的有机体都用DNA来对基因信息进行编码，并用蛋白质来对化学反应进行催化。因为DNA和蛋白质是如此紧密地相互依赖而得以生存，要说它们其中之一先进化出来是难以想象的，但要说它们是从生命出现前的混沌中同时产生的又是令人难以置信的。

如今，有实验显示早期的生命形式有可能是基于现在有机体中存在的第三种分子: RNA。过去被认为仅仅是细胞中的信息传递者，RNA实际上拥有令人吃惊的多功能性，它不仅能对基因信息进行编码，而且能起到蛋白质的作用。例如，有些RNA分子能把基因启动或关闭，而有些又能与蛋白质及其他分子相结合。实验室中的实验显示RNA可能可以自我复制，并起到使一个简单的细胞存活所需要的其他功能。

许多科学家现在同意，只有当生命经过了这个“RNA的世界”才有了现在这个令人熟悉的形象。蛋白质作为催化剂要比RNA效率高一千倍，所以它们出现后应该会被自然选择所亲赖。同样的，DNA复制基因信息也可以比RNA少出许多错。

其他科学家把他们的精力集中在研究“在生命出现前的地球上的无生命的化学是如何产生这个RNA世界的”。1953年在芝加哥大学工作时，Stanley Miller 和 Harold Urey 演示了对这个问题有启示的实验。他们让电流通过氨气、甲醛和其他那些当时被认为存在与早期地球上的气体的混合物后，发现他们可以制造氨基酸和其他重要的组成生命的元件。

现在，许多科学家争论说早期的大气主要是由别的气体，例如二氧化碳，组成的。但近几年的实验显示，即使在这样的条件下许多组成生命的元件也是可以形成的。并且，慧星和陨石也可能会从太空把有机物质带来。

到底这些组件在地球的何处聚到一起形成原始的生命形式，这是一个争论的话题。从1980年代开始，许多科学家争论说生命开始于从深海的热泉涌出的滚烫的、含有丰富矿物质的水中。“热起始”的证据包括对生命之树的研究--研究表明现今存在的最原始的微生物种类在热水中的生命力很旺盛。但是，这个“热起始”的理论已有所冷却。最近的研究表明，那些喜欢热的微生物并不是活化石。相反的，它们可能是生命力并不那么顽强的物种的后代，而进化出新的抵抗热的能力。一些怀疑者也质疑脆弱的RNA分子如何能在开水中存活。仅管有潮汐池的假说或被冰川覆盖的海洋的假说，但是还没有一个强有力的理论能取代“热起始”的地位。

现在正在进行的研究项目可能会对生命是如何起始的有更多的启示。科学家们在做以RNA为基础的细胞再生和进化的实验。美国宇航局和欧洲太空局已经发射了一些访问慧星的探测器，用来把可能撒落在早期地球上的物质成份的范围缩小。

在火星上找到生命现象的可能性是最令人兴奋的。最近的火星探测计划已经得到了在这个红色行星上曾经存在过盛有液态水的浅海的强有力的证据，这表明火星可能曾经是适宜于生命的。未来的火星探测计划将要寻找掩藏在地下的生命，或是灭绝的物种的化石。如果确实发现了生命，这可能意味着生命独立的诞生于两个行星--说明生命的产生在宇宙中是普遍的；或者生命诞生于一个行星，而后才传到另一个行星上的。有可能火星上的微生物在40亿年前由一块陨石带到了地球上，把我们洁净的星球沾染了。



21. 器官和个体怎么知道什么时候该停止生长的？

人的两只脚总是长得一样长，不管是老鼠还是大象的心脏，总是与胸腔大小匹配。基因市如何为细胞的大小盒数量设定限制的呢？这至今是一个迷。

22. 除了突变以外的基因组改变，如何遗传的？

实验胚胎学家找到了越来越多的实例，但她们不能解释什么因素引起和保存了这种改变。

23. 胚胎中的不对称性是如何决定的？

通过卷曲的纤毛，胚胎可以进行左右交流；但是谁是促使这个均衡的细胞球体长出头、尾以及前后的第一个因素呢？

24. 四肢、鳍、面是如何产生和进化的？

调控鼻子长度和翅膀宽度的基因受到自然和性的选择。明白选择的作用机制，将会给发育中的进化机制带来新的主意。



25. 什么决定了生物多样性？



在陆地和海洋的各个角落，充斥着无数种类的植物、动物和微生物。它们使世界循环运转，使阳光转化为可供给生命活动的能量，使碳和氮在无机界与有机界之间循环，使大地的形貌改变。

某些地区和群落存在数百个物种，而在其他一些地区，却只有寥寥几个物种。比如说，热带地区与更高纬度地区相比，就是复杂性的天堂。生物学家正在努力寻找为什么会如此。环境与生物体的互动，以及生物体之间的互动在决定是鼓励还是阻碍多样性方面是关键性的因素；但人类的干预，捕食者和被捕食者的关系，以及其他食物链上的联系等等也起了重要作用。但这些以及其他因素到底是如何塑造多样性的，很大程度上还是个未解之谜。

这是个非常困难的挑战。第一手的数据很少。举例来说，我们并不知道地球上到底有多少种植物和动物，对于微生物，研究人员甚至还无从估计其数目和种类。探讨物种多样性的演化和极限也缺少一个标准的时间尺度，因为进化的时间跨度可能是几天，也可能是几百万年。此外，同一物种之内的变异可能和相邻物种之间的差异几乎一样多。什么样的基因变异会导致新物种的诞生，以及它们对物种形成的真正影响我们还并不清楚。

理解是什么塑造了物种多样性需要跨学科的努力，需要考古论证，实地考察，人工实验，基因比对，以及有效的数据分析。通过建立详细的目录，可以丰富第一手的数据，譬如联合国的新千年计划，和环球海洋微生物基因库等等，但这仅仅是开始。我们需要建立一个能预测物种何时分裂的模型。有一门新学科：进化发生生物学（evo-devo，or evolutionary developmental biology)正在研究基因在进化过程中扮演的角色。要弄清生命的发展史，道路还很漫长，这些工作仅仅是开始。

古生物学家在追踪以千年为单位的各种生物体的扩张和收缩过程中已经取得了一些进展。他们发现地理分布在物种形成方面扮演了关键性角色。未来的研究将会揭示物种分布的宏观模式，也许会着力探讨大灭绝的起源，以及大灾难在产生新物种时所起的作用。

从对植物和动物的实地考察，研究人员发现生活环境可以影响生物的形态和行为--特别是择偶方面--从而导致物种分化的加快或减慢。进化论生物学家同时发现：当分散的群落重新聚集在一起，物种分化可能停顿，原本开始分化的基因也会重新均质化在一起。分子层次的因素，比如低突变率或减数分裂的作用，从而导致某些等位基因传递到下一代的几率增大---也影响了物种分化的速率。

在某些情况下，同一生态系统里物种多样性也有所不同：生存在生态系统边缘的物种，分化数目上要比生态系统内部少。

进化论生物学家刚刚开始探讨这些因素如何以不同的形式交织在一起，并作用于不同的生物群落。这个任务非常紧急：了解是什么决定了生物多样性，对理解正在这个世界发生的物种灭绝潮，以及采取什么手段加以缓解，有十分重要的意义。



26. 什么激发了青春期？

营养——包括来自于子宫的——似乎帮助设置了这个神奇的生物钟，但是没有人明白什么力量终结了童年。

27. 癌症问题的核心就是干细胞吗？

最活跃的癌细胞在很多地方与干细胞相似，如果癌症是由不正常的干细胞引起的，那么研究怎样使细胞“失干化”可能引导新工具的发明，更有效的摧毁它们自己。

28. 癌症可能利用免疫控制吗？

尽管我们的免疫系统会压制癌症的恶化，癌细胞也有对策来反抗，这可能妨碍研究人员发展癌症的免疫治疗。

29. 癌症只能控制，不能治疗吗？

切断肿瘤能量供给——也就是通过停止血管生长——的药物能够安全的阻止甚至逆转肿瘤的生长，但是这个药物的持续作用时间仍不知道。



30. 何种基因改变使我们成为独特的人类？



每一代的人类学家都在探求是什么使我们成为人类。著名的古人类学家Louis Leakey相信工具使人成为人。他于1960年在坦桑尼亚发现了古人类的骨头和石制工具在一起，于是将可能的工具制造者命名为Homo Habiilis，人属最早的成员。但随后灵长类动物学家Jane Goodall证明了黑猩猩也使用一定类型的工具，今天研究者们在争论H.Habilis真的属于人属。最近的精细研究给出了很多人类的特征如两足直立，文化，语言，幽默，当然还有我们这个物种与生俱来的大型大脑。但是，这些特征很多都可以在其它物种中或多或少地找到：黑猩猩有雏型的文化，鹦鹉能说话，有些老鼠在被呵痒时似乎会咯咯笑。

无可置疑的是：人类就象其它所有物种一样，具有被我们的进化过程雕琢成形的基因组。现在，史上第一次，科学家们可以在新的层面上表述人类学家的基本问题：什么是使我们成为人类的基因变化？

我们已经有了人类基因组的数据，灵长类的基因组数据正源源而来。我们正进入一个时代，这个时代中我们将发现那些将我们和我们最近的亲戚分离开来的基因。黑猩猩基因序列的草图已经发布，更精细的版本很快便可得到。短尾猿的基因组已接近完成。猩猩的基因组正在测序中，而狨猴的刚刚获得批准。所有这些数据都将帮助提示灵长类进化树中的关键部位的祖先基因型。
人类与黑猩猩间的基因差距目前看上去是深奥的，虽然统计学上只有1.2%的人类DNA与黑猩猩的不同。每一百个碱基中有一个变化，可能影响数以千计的基因，而且如果把基因的插入和删除计算在内的话，人类与黑猩猩基因组差异的的百分比将大得多。即使我们记录了大约人类与黑猩猩间的四千万序列差异，他们的意义又在何处呢？ 很多差异可能不过是六百万年间产生的基因漂移，对生物体和生物的行为没有什么影响。然而另外有一些小小的差别，也许在调控的非编码序列中，有着戏剧性的后果。

大约一半的序列差异使黑猩猩不同于人类，我们该如何找到它们呢？

其中一个方法是聚焦在那些于人类中被自然选择青睐的基因。寻找人类DNA 与其它灵长类DNA的微小差异的研究找出了十几个基因，特别是那些与宿主－病原互动，繁殖，感觉系统如嗅觉与味觉有关的基因，此外还有更多。

但这些基因最初并非全都作用于将我们与我们的猿猴表亲区别开来。我们的基因组揭示了疟疾的剌激使人类进化了，但疟疾防卫系统并未使我们成为人类。因此一些研究者开始着手于医学上发现的突变，这些突变损害了关键的人类特征，然后追踪这些基因的进化。这个方法发现了几个颇诱人的基因，如MCPH1和ASPM的突变会导致小头畸型，FOXP2引起语言障碍。这三个基因突变都是成为人类的进化过程中的选择压力，但并非针对黑猩猩的选择压力。因此，它们可能在人类的大型脑和语言的进化中扮演了一定的角色。

但即使对上述基因，我们也仍然难肯定它们到底有何功能。研究基因功能的经典手段――基因敲除，因为伦理学的原因不能在人类和猿猴中进行。这些工作因此需要大量人类和猿猴基因组和表型 的比较分析。很多研究者正大力推广“大猿表型库“项目，以配合源源而来的基因组数据和更多的猿猴表型信息。另外的研究者认为基因到功能的线索应该来源于着手收集并发掘人类的自然多样性，在生活的人类中将突变与个体的微小生物与行为差异对应起来。两种策略都面临着物流供应与伦理学的问题，但应该会有成果。

对人类特征的完整理解将包括比DNA要多的信息。科学家可许将又转回那些被长期争论的人类特征如复杂的语言，文化，技术等。自然与教育在这些人类特征中都起着同等重要的作用。我们在基因组时代，但我们仍能辨识出那些比基因更重要的使人成为人的东西。



31. 炎症是所有慢性病的主要因素吗？

它是关节炎（arthritis）的病因，但是癌症和心脏病呢？答案似乎越来越倾向于肯定，问题是为何以及如何这样的。

32. 疯牛病（prion desease）如何发病的？

即使同意说疯牛病只是折叠错误的蛋白，仍然疑云重重。例如它们如何从内脏到达脑部，然后又如何杀死细胞的。

33. 脊椎动物在多大程度上依赖先天免疫来对抗感染？

这个系统先于脊椎动物的后天免疫，其重要性还不清楚。

34. 免疫记忆是否需要长期曝露于抗原之中？

一些大牛认为需要，但是老鼠实验已经开始挑战这个观点。要终止这场论战需要证明并不存在那样的东西。



35. 记忆使如何储存和读取的？



挤在我们两耳之间的那团湿乎乎、两斤来重的东西就是我们知道的一切：这个世界一古脑儿有用没用的知识，我们生命的历史，还包括我们学过的一切技能，比如从骑自行车到哄爱人去倒垃圾。记忆使我们每一个人独一无二，并且赋予我们的生命以连续性。理解大脑如何保存记忆，对于理解我们自己是至关重要的一步。

神经科学家发现了大脑中与记忆相关的关键部位和潜在的分子机制，这是重大的进步。然而，许多重要的问题仍然有待解答，而且目前很难将分子水平的研究和宏观大脑研究联系起来。

一般认为现代记忆研究诞生于1957年发表的一篇关于代号叫H.M.的神经病人的文章。为了减轻年为27岁的H.M.的慢性癫痫症状，医生作了最后的努力 ― 手术切除他大脑颞叶的大部分。手术成功了，但是H.M.却再也记不住从手术后发生的任何事情和遇到的任何人。这个病例揭示了，包含海马体的大脑中颞叶，对于记忆的产生有至关重要的作用。对这个病例更进一步的研究表明，记忆不是单一的。医生训练H.M.学习复杂的镜像绘画的技能（就是面对镜子画画，但是不能直接看到笔和纸，只能通过镜子看）。尽管H.M.对前一次训练没有任何记忆，但在三天内他的表现稳步提高。所以对于大脑而言，记住“以什么方式”不同于记住“什么东西”。

随着动物实验和大脑成像技术的进步，今天的科学家们对于不同的记忆类型及其对应的大脑部位已经有了丰富的知识。但是问题仍然存在。尽管已经证实大脑中颞叶对陈述性记忆（也就是对事实和事件的记忆）的关键作用，但它是个黑匣子 ?C 在记忆的编码和提取过程中，它的各个部件之间是如何相互作用的仍是个谜。另外，大脑中颞叶并不是陈述性记忆的最终归宿。这类记忆明显被置于大脑皮层作长期保存。然而这一切是如何发生的，记忆在皮层中又是以什么形式存储的，还都是未知数。

一个多世纪前，伟大的西班牙神经解剖学家圣地亚哥.拉蒙.卡哈尔提出，记忆形成必然伴随神经元之间的联系的加强。当时的信条是成年人的大脑不再产生新的神经元细胞，因此拉蒙.卡哈尔据此提出的假说是合理的，那就是关键的变化必须发生在现有的神经元之间。但是直到不久以前，科学家对这些变化具体是如何发生的仍毫无头绪。

然而自从二十世纪七十年代以来，在对分离的神经系统组织的研究工作中，科学家发现了大量与记忆形成有关的分子。许多分子同时和陈述性记忆及非陈述性记忆有关，并且同时存在于差异巨大的不同物种中，如海蛤蝓、果蝇和啮齿类动物等，这表明记忆的分子机制在进化过程中是得以保存的。这些工作的一个关键成果是发现了，短期记忆（持续数分钟）伴随神经突触的化学变化导致的神经元之间联系的加强，而长期记忆（持续数天至数星期）则要求蛋白质的合成并有可能形成新的神经突触（即神经元之间新的联系）。

将这些研究工作和宏观研究联系起来是一项重大挑战。一个潜在的纽带是一种叫做长期强势的作用。这是一种神经突触长期强化的形式，在啮齿类动物的海马体切片中得到细致的观察，并被普遍地认为是记忆的生理基础。如果能够在动物体内毫无争议的展示长期强势作用的确是记忆形成的基础，将是一个重大的突破。

同时，更多的新问题不断地出现。近期的研究发现，动物在学习新技能时的大脑活动模式在睡眠中会重复出现。这会不会对强化记忆起到作用呢？还有研究表明我们的记忆并不像我们认为的那样可靠。为什么记忆会如此多变呢？最近的发现重新提出了一个有争议的观点：记忆在每一次被提取的时候，都有一段短暂的时间会容易受到改变。最后，随着九十年代的发现 -- 海马体贯穿生命始终一直都是神经元的滋生地 -- “没有新神经元”信条宣告破产了。这些新生的神经元对学习和记忆有多大的作用还有待进一步的发现。



36. 孕妇为何不排斥她的婴儿？

最新研究认为母亲的免疫系统不认为婴儿是外来的，尽管他有一半的基因来自父亲。

37. 生物钟是收到什么的调整实现一致的？

生理节奏的基因突然出现在所有动物和身体的许多部件里，当前的挑战是搞清楚所有这些齿轮是如何组合起来并且使钟表的时刻统一。

38. 迁徙动物如何找到它们的路？

候鸟、蝴蝶和鲸每年跨越几千公里的旅程，它们依靠星星和磁场来导向，细节仍不为人知。

39. 我们 为什么要睡觉？

良好的睡眠可能放松肌肉、器官，或帮助动物安全的隐藏于黑暗里。但是睡眠的真是秘密也许藏在大脑里面，which (the brain) is anything but still while we are snoring away.



40. 合作行为是如何进化的？



达尔文在构思他最重大的理论“物种起源”的时候，一个事实困扰着他，这就是为什么在社会群体中，无论是蚂蚁还是人，大多数的个体是为群体的共同利益而工作的。这个事实和他的提议似乎相左，他认为个体的适应能力是自己长久生存的关键。

然而在他写《人类的由来》之前，达尔文已经想出了几种解释。他提议自然选择的规则可以鼓励在家族内部的损己利人的行为来提高整个家族的繁衍能力。他还引进了一个 “互惠” 的概念，既不相关的但亲近的个体可以互助，如果两者都是利人的话。虽然一个世纪以来有成打的社会概念多多少少是从这个概念中衍生出的，但为什么进化合作行为以及是如何进化的在细节仍未被解决。

动物在许多方面是相互帮助的。在社会性种类中，从蜜蜂到无毛鼹鼠，家族的形式孕育了合作行为: 一些雌性放弃自己的生育去帮助地位更为主宰的雌性抚育后代；相同的工作安排让不相关的个体共同工作；还比如，黑猩猩会团结起来去抗击来猎食的天敌，互相保护甚至以自己个体利益为代价。

慷慨大度在人类中是普遍的。的确，一些人类学家甚至认为人们对自己亲戚和周围人的信任是进化而来的，这种倾向的进化使得人类成为地球的主宰脊椎动物。因为合作使得人类的祖先得到更多的食物，更安全，更好的育儿环境，这些又反过来提高了生殖的成功率。

同样是合作，但合作的程度可以是千差万别的。虽然“骗子” 是能踩着众人而获利的，至少这在短期来看往往是如此，但合作在许多生物种类中普遍存在，这说明它是一个有利于生存的好的谋略，特别是从长远的角度来看。当然摩擦是永远存在的，存在于不同的种族，政治，宗教团体间，甚至是一个家庭中。

进化生物学家和动物行为研究人员正在寻找合作行为的基因基础和分子层面的驱动源，以及从生理，环境，和行为等方面对社会性的推动力。比如研究哺乳动物的神经学家从田鼠和鬣狗身上发现了脑中的化学元素和社会行为谋略有着紧密的关连。

另外一种研究途径是用更多的数学的思维将进化游戏理论用来量化合作行为，以及来预测在不同环境下的行为结果。这种研究方法最初是为经济学而发展的[1]游戏理论揭示了一个看似与生俱来的对公平的渴求：游戏者会花时间和精力来惩罚不公平的行为，即便这对施罚者不会带来任何好处的情况下。类似的研究还表明，即使对于两个初次见面的人，双方也有相互公平的自然倾向：。这些行为是很难解释，因为显然它们和一个基本的信条相左，即合作从根本上是出于寻求最大的自我利益。

从游戏理论中建立起的模型还不完美。比如，它们没有充分地考虑到情绪对合作的影响。虽然如此，随着游戏理论本身逐渐完善和加深，研究人员希望能够对支配复杂社会的规则有一个更为清楚的认知。

综上所说，这些所有的解决途径的努力正帮助社会学家和其他学科的人员加深对达尔文所观察到的合作行为的理解。就象达尔文预测所说，互惠是个强大的生存方略。

现在的研究人员发现一个好的记忆是十分必要的：实践互惠行为的生物看起来只能是那些能记住谁是乐与助人的和谁不是。人类记住脸谱的能力是具大的，因此这能帮助维持对一个人一生的感觉，无论是好的坏的， 即便是很长时间见不到那个人。相比较而言，其他的生物对互惠的实施，如果有的话，也是在很短时间尺度内。

由于个人观察的局限性，达尔文只想出对合作行为几条泛泛的理论基础。由于当代的游戏理论以及其他试验方法带来了一些独特的视角，生物学家正在一点点的让达尔文的理论更完善，并希望在某一天能理解我们需要如何行动才能把合作的精神激发出来。



译者注:

[1] 进化游戏理论越来越大被经济学家，社会学家，人类学家，以及哲学家，所关注。比如，在应用到社会科学中时,进化游戏理论中的“进化”一词并不一定是生物进化，而是文化的进化



41. 我们为何做梦？

弗洛伊德认为梦是我们潜意识的体现，但是神经学家却认为REM睡眠期——梦出现的时期——大脑的活动对于学习是非常重要的。难道梦只是一个副作用？

42. 为什么存在一个学习语言的关键时期？

观察早期儿童——包括婴儿——的大脑活动有助于我们明白为什么儿童学习语言这么快而成人却饱受折磨。

43. 信息素影响人类的行为吗？

很多动物依靠空气传播的化学分子交流，尤其是求偶的时候。有研究认为人类也利用信息素交流，不过这点还存在争议。一经证实，就可以衡量它们怎样影响我们的社会生活。

44. 普通麻醉剂的作用原理是什么？

科学家正在铲除药物对于我们神经元造成的影响，但是要明白为什么我们会失去意识，这却是个更难的问题。



45. 在生物数据的海洋里如何才能出现一副巨大的图景？



生物学已经积累了丰富的描述性数据，而且这类数据一直在增加。大规模的采样方法，象脱氧核糖核酸(DNA)测序，基因芯片技术和自动化的基因功能研究，不断产生大量数据。从生物力学到生态学的许多生物学领域已经数码化，因此观测也变得越来越精确和丰富。现在，所有生物学领域都面临着同一个中心问题：科学家能否从大量分子水平的数据中推断出系统和生物体的工作原理。所有的已知信息都需要过滤、组织和编辑，最终形成相关的整体使研究者能从基本原理作出预测。

现在谈一谈系统生物学。尽管定义模糊、尚未成熟，这门新兴学科试图将过去几十年分子、细胞、个体甚至环境水平的观测数据联成一个整体。它的倡导者试图在数学、工程学和计算机科学的基础上建立严格的理论框架，从而联系彼此矛盾的观测，使生物学变得更加定量。他们宣称，这是使生物学得以继续发展的唯一途径。他们亦认为生物医学，尤其是解析疾病的致病因素的研究，将会从中获利尤丰。

人类基因组测序工程的完成大大的推动了这一领域的发展。基因组测序的工作繁琐浩瀚，其产生的DNA序列现在却是唾手可得。人类遗传的生物化学基础的定义和测量已经完成[1]，这也激励了研究者去探索生命的其他方面。

分子遗传学家一直梦想对基因调控网络有类似的全面认识。比如，他们想知道为什么同一DNA在不同的环境中能表达出不同类型、不同数量的蛋白质。细胞生物学家希望将细胞调控分子之间复杂的交流模式简化成若干信号规则。发育生物学家希望全面了解胚胎是如何从几个细胞发育分发成功能各异的骨骼、血液和皮肤细胞。系统生物学的倡导者认为这一学科是解决这些难题的唯一可行之道。同样，神经生物学家可依赖系统生物学来解决一些棘手难题，比如复杂的大脑神经回路。为了明白生态系统变迁，包括全球变暖，生态学家也需要这一将物理和生物数据整合起来的方法。

今天，系统生物学家还刚刚开始研究相对简单的网络。他们已经知道酵母中乳糖的代谢途径。通过观测海胆和其他生物胚胎最初几个小时的发育，他们想知道转录因子如何随发育时间去改变基因表达。研究者也发展出了简单的细胞信号网路和简单的大脑神经回路。

但是将生物模式变成计算模型充满了重重困难，这也使得系统生物学进展甚慢。网络计算程序相对简单，而如何将计算结果表达成研究者能明白和解释的方式还有待提高。遍布全球的新建研究所正组成包括生物学家、数学家和计算机专家的学科交叉团队来发展系统生物学，但仍然任重道远。

没人知道增强的学科交叉式研究和不断提高的计算能力能否让研究者构造一个生命如何工作的全面而高度有序的图景。



译者注:

[1] DNA 是遗传物质，所以说它是人类遗传的生物化学基础。

[2] 这篇文章简单的介绍了系统生物学。这是个新名词、新学科，主要是这两年随人类基因组测序工程的完成火起来了（中国的华大基因参加了这个工程）。这是个拳头产品，花了十几年才完成。她的完成可以说标志着现代生物学进入了一个新的阶段（另一个是1953年Watson和Crick 发现DNA双螺旋结构）。截至今天，已经有274个基因组完成测序，正在测的有728个原核生物基因组，494个真核生物基因组。人类基因组有30,000,000,000 对碱基，其他的大部分基因组小一点，但也不得了。这么多的数据远远超过了原有方法的处理能力；同时一些新技术的发展，象基因芯片也产生了大量数据，于是系统生物学应运而生，现代生物学开始结合定性的实验科学和定量的理论科学。文章谈系统生物学主要是网络(networks)，但系统生物学还包括其他方面，象进化生物学就是系统生物学不可或缺的基石。文章对系统生物学面临的困难写得比较中肯。



46. 什么导致了精神分裂？

研究人员正在努力从基因里面寻找答案，精神分裂者与普通人共有的特征也可能提供线索。

47. 什么引起了孤独症？

这可能来源于某些基因，也可能是环境因素。一个早期诊断的生物标记可能改善目前的治疗，但是要治愈还有很长的路。

48. 我们可以在多大程度上延迟Alzheimer’s 病？

这种晚发性疾病如果能够推迟5～10年，便可改善千万人的寿命。研究人员正在探索霍尔蒙、抗氧化剂或精神和肉体的锻炼是否对于治疗有帮助。

49. 上瘾的生物学基础是什么？

上瘾包括对大脑奖励环路（Reward Circuitry）的破坏，但是个性，比如冲动和感觉寻求，在这个复杂的行为里面扮演的角色也不可忽略。







50. 我们可以把化学自组装推进到什么程度？



今天，大多数物理学家关注于未知的自然奥秘；化学家则是制造各种物质。至少目前为止还没有合成天文学或是合成物理学。然而化学家却成功的探索出各种组装分子之路。在过去的一百年间，他们主要通过打破和形成共价键来组装分子。以这种方式，他们可以合成多达1000个原子的基本的分子结构。

虽然这种复杂程度给人留有深刻印象，但是与我们周遭大自然相比是那样的苍白无力。小分子之间通过一种弱相作用力连接构成了世界万物，从细胞到参天大树。这些弱相作用力有氢键、范德华力、π-π作用力，它们支配构架了一切，从DNA著名的双螺旋结构到水中的氢键。这些微妙的作用力不仅仅是简单的把分子聚集在一起，而是促使形成可以使分子进行自组装到更加复杂形式的结构。脂肪搭建构成细胞膜。细胞聚集形成生理组织。生理组织组合成生命体。直至今天，化学家依然达不到这种在自然界看似平常的复杂程度。他们能够制造出可以进行自组装的复杂结构么？

当然，化学家们已取得了进展。在过去的30年间，他们在非共价键规则的探索路上前进很远。譬如，相似相溶。这一点在细胞膜的构成像显得极为突出，它是由脂类分子的通过疏水集团和亲水集团之间的相互作用形成的双层结构，像一件衣服一样将细胞内外液隔开。它们将“油性尾巴”聚集起来，面向水相，防止与水发生作用，而极性部分则两两相对，与水隔离。另外一个规则是自组装被热力学自发反应所主导。拥有正确结构的分子会自发的组装成复杂有序的结构。

化学家开始利用这些规则制造更加复杂的自组装系统。具有与细胞膜类似的双层脂状结构的脂状体可以携带药物，并将药物输送到病人的癌细胞组织进行治疗，这项应用已经可以商业化了。还有一种叫做rotaxane（轮烯）的自组装分子，它可以来回振荡于两种稳定的状态，很有希望作为将来分子电脑的单分子开关。

随着计算机电路小型化的要求和纳米技术的发展，对更复杂的自组装系的需求也在增加。计算机芯片的显著特点是，体积越小成本越高。现在生产厂商主要是通过减少材料来达到微型化。然而，有些观点认为，通过化学方式来自下而上的设计制造成本会更低。

自组装目前还只是一个处于探索阶段的架构各种各样纳米结构的方法。确定元件能够准确的自组装不是一个简单的课题。因为分子之间的结合力是那样的小，自组装分子有可能陷入不期望的结构，并且带有很多难免的缺陷。任何一个依赖自主装的体系必须能够容忍这些缺陷或者修复他们。仍然以生物学上的DNA为例。在细胞分裂时，聚合酶复制DNA 链时常出错，举例来说，本该插入A（腺嘌呤adenine），却被插入了T（胸腺嘧啶thymine）。有些错误可能蒙混过关，但是大多数会在DNA修复酶检查新生成的链时发现并修复。

这种策略是化学家们很难效仿的。但是如果他们想制造出更复杂、有序的结构，则需要多向大自然学习。



51. 道德观念在大脑中物质化了吗？

此问题长期困扰哲学家；今天，神经生物学家认为大脑成像可以发现存在于思考过程中的回路。

52. 机器学习的极限在哪里？

电脑能够打败世界上最牛的象棋大师，而且它们可以从网络获得巨大的信息财富，但是抽象思维依然是所有机器不能具有的。

53. 个性中有多少是遗传的？

基因影响个性，环境改造基因。——这些都还在争论之中。

54. 性导向的生物学根基在哪里？

许多“环境”引起的同性恋（homosexuality）可能在出生前，形成产前霍尔蒙（prenatal hormones）的时候就已注定，所以寻找答案不应该局限于寻找“同性恋基因”

55. 传统计算方法的极限是什么？



乍一看，计算的最终极限似乎是个工程学问题。芯片可以加载多少能量而不烧掉？存储器里的一位比特能翻转多快？计算机能做多大，且仍能放在房间里？这些问题看上去不是那么恐怖。

实际上，计算本身远远比如何造好一个计算机要抽象和根本的多。这个认知形成于30年代中期，当普林斯顿数学家阿伦佐.丘奇（Alonzo Church）和阿兰.图灵（Alan Turing）证明了一个定理，简要说来是：任何以比特(bits)和字节（bytes)为基础的计算问题可以用一个理想计算机（图灵机）实现。通过证明所有的常规计算机在本质上是相近的，使得科学家和数学家可以探讨关于计算的本质问题，而不会陷入计算机架构上的细微末节之中。

举例来说，理论数学家现在可以把计算问题分为几个大类。P问题指那些大致来说可以很快解决的简单问题，譬如把一组名字按字母顺序排序。NP问题难以解决，但验证解答比找到解答相对容易。NP问题的一个例子是旅行推销员路线问题：找到遍历一系列地点的最短路线。对此所有已知的算法都需要很多的计算步骤，以至于对相对很少节点的情形，现在的所有常规计算机也难以胜任。

数学家业已证明，对于最困难的那一类NP问题，如果你能找到一条解决其中一个问题的捷径，那你就能解决所有的NP问题。如果这样，NP问题就变成了P问题。但问题是这样的捷径是否存在：是否P=NP。科学家猜想不存在这样的捷径：但如何证明这一点是数学领域中最大的悬而未决的问题之一。

19世纪40年代，贝尔实验室的科学家克劳德.香农(Claude Shannon)证明：比特（bits)的概念不仅仅是用于计算机，它们是信息从一个系统传递到另一个系统的基本单元。一个比特可以用多快的速度从甲处传递到乙处；对于给定的信息通道，可以有多少信息来回传递；从内存中抹去一位字节需要多少能量，这些问题都可以通过一系列物理定律（香农信息定律）得出。所有的传统信息处理器都遵守香农信息定律---而在我们的脑海里翻转的似乎就是信息：那信息定律是否意味着我们的思维可以简约成一系列的比特和字节？我们是否也仅仅就是台计算机呢？这个问题现在还没有得到回答。

但有一个领域用传统计算机（信息论）不能完全表述：量子理论。量子理论的不确定性使得原子或其他量子实体可以存储的信息状态，不局限于信息理论中的“要么0，要么1”的状态，而可以同时是“0态”或“1态”。在世界各地的物理学家正在建造原始的量子计算机，通过利用这个以及其他的量子效应去做普通计算机证明无法办到的事：譬如通过区区几条查询（比常规方法少得多），在一个数据库里找到特定的纪录项。不过，科学家仍在研究是什么量子机制使量子计算机如此功能强大，以及如何制造可以投入实用的量子计算机。

通过了解量子世界的奇异逻辑，并把它用于计算，科学家可以深入了解亚原子世界的法则。对计算能力的追求看似平凡，但也许就是类似的问题可以带来对量子领域的全新理解。



56. 会有一个所有系统学家都接受的生物进化树吗？

进化树理论无视形态学、分子和统计方法的发展，仍没有统一，只能说增加了兼容性。

57. 地球上究竟有多少物种？

计算整个夜空的星星？不可能。计算整个地球上的物种？也不可能。但是在此生物多样性的紧要关头，我们需要一试。

58. 物种的定义是什么？

一个“简单”的概念被进化数据给搅浑了，明确的定义只能寄望于在遥远的未来。

59. 为什么在那么多物种里面出现横向迁移（lateral transfer）、怎么出现的？

一度认为罕见的基因漂移（gene swapping，主要出现在微生物中），却发现是寻常之事。基因为何、如何具有这么好的运动性、适宜性，还需要研究。

60. 谁是所有物种在分化之前最后的一个共同祖先?（LUCA，the last universal common ancestor）

关于1.5亿年前的万物之“母”，有许多设想。不断发现的新的原始微生物，连同比较基因组一起，会帮助我们揭示生命遥远的过去。



61. 我们能够选择性的关闭我们的免疫系统吗？



在过去几十年中，器官移植已经从实验走向应用。仅在美国，每年就进行超过两万例心、肝、肾的移植手术。但对于器官植入者来讲，一个前景仍然没变：终生服用强效药物以抑制免疫系统，尽管这个疗法可以产生一系列副作用。研究人员很久就在寻找方法，让免疫系统对植入器官产生耐受的同时又不会降低整个系统的敏感性。但至今为止收效甚微。

他们面对着难以对付的挑战。虽然免疫耐受可以发生（在极少数病例中，器官植入者停止服用免疫抑制药物后，免疫系统并没有排斥外来的器官），但研究者们并不是很清楚在分子和细胞水平上什么机制引发了免疫耐受。其次，探索免疫系统就像摆弄一只机械表：一个地方不对就会破坏整个系统的正常运行。在药物测试方面也有个“拦路虎”：一些旨在产生免疫耐受的药物，为了检验它们是否有效，患者在服用的同时必须停用免疫抑制类药物；而这样做就得冒着植入器官被排斥的危险。可是，如果研究人员能够找出如何教会免疫系统接受移植器官，所得的知识就可以应用到自身免疫疾病的治疗中去（自身免疫疾病中也有不必要的免疫排斥，如发生在自身的组织中）。

引入移植耐受的研究像是一场短跑比赛――尽管如今已经成了一场马拉松。而60年前《Science》中一篇文章就像是打响了比赛的发令枪。Wisconsin 大学的Ray Owen 曾报道了一个称为混合嵌合态的现象，即异卵双生的小牛有时共用一个胎盘，但出生后却拥有各自的血细胞。这样的小牛能够接受外来细胞而不出明显的问题。

数年后，伯明翰大学的Peter Medawar和他的小组指出异卵双生的小牛能相互接受所植入的对方皮肤组织。当时Medawar并没有马上注意到这个现象和Owen报道之间的联系，但当见到文章后，他决定将异种的小鼠组织注入到子宫中的小鼠胎中。其结果发表在1953年的《Nature》中：研究者们指出，在这些出生的小鼠中，有些能够接受所植入的异种鼠皮肤组织。这个具有影响力的实验让许多人转向了器官移植方向的研究，同时也增加了人们对治愈自身免疫疾病的希望。

尽管大部分免疫学家们拿小鼠做实验，但他们还是一点点探出了免疫耐受机理背后的某些细节。比如，免疫系统会派出“调控”细胞来抑制系统攻击自身。另外免疫系统还能让有害的免疫细胞“自杀”，或者进入叫做“无能”的状态（表现出无功能性的“休眠”）。这些过程的进行与基因、受体和胞间交流有关，现在研究人员对此有相当的了解。

阐明免疫系统是如何工作是一回事，而找出安全的方式来控制它却是另一回事。器官移植的研究人员沿着三个主要的思路探索，希望产生免疫耐受：一是基于Medawar的嵌合体探索。研究人员将器官捐赠者的骨髓输入患者，以此希望捐赠者的免疫细胞能教会患者不排斥植入的器官。尽管有争论，研究人员还是认为所植入器官上的供着免疫细胞能让受者产生耐受。第二个思路是使用药物，让T细胞遇到外来组织上的抗原时变成“无能”态或“自杀”。第三个尝试通过生成T调控细胞，它能阻止特定的免疫细胞复制自身，还能通过分泌叫做细胞因子的生化物质来抑制排斥。细胞因子就像指挥，让“免疫交响乐团”改变了音调。

所有这些思路都面临着一个共同的问题：由于没有可靠的“生物标记”来指示患者是否对植入的器官产生耐受，我们很难判断所做的尝试是成功还是失败了。因此唯一能判断是否耐受的方法就是停止药物疗法，可这样做就把患者置于器官被排斥的危险中。同样，尽管他们需要完全工作的免疫系统来进行试验，但出于道德上的考虑，研究人员在实验能产生耐受的药物时不得不继续免疫抑制疗法。这样双管齐下的回报，就是新药的药效可能逐渐减弱。

如果研究人员能结束这个历经50年、旨在安全并选择性地引入免疫耐受的寻求，这将极大增强几十万器官移植接受者的期望。这同样也是控制自身免疫疾病的期望。



62. 花是如何进化来的？

达尔文称这个问题是“可恶的神秘”，花首先出现于苏铁类和针叶类，但是细节不详。

63. 植物如何形成细胞壁的？

细胞外的纤维素（cellulose）和胶质（pectin）壁，维持水分子的进入，支撑参天大树。生物化学就是它们生物量如何转化为能量的秘密。

64. 植物的生长是如何控制的？

红杉（redwood）可高达几百米，极地柳（arctic willow）只有10厘米，清楚这个区别有助于培养高产农作物。

65. 为什么不是所有的植物都能够对各种疾病有免疫？

植物不仅具有一般性的免疫反应，而且有一些分子狙击兵来排除病原体。植物病理学家试图明白为什么不同的植物，即使亲缘关系很近，防御系统也有很大差别，这有助于我们培育更强壮的农作物。

66. 什么是植物具有不同的胁迫忍受能力的基础？

我们需要能够更好承受干旱、寒冷和其它胁迫的农作物。但是相关基因太多，相互作用复杂，还没有谁发现了具体某个如何工作的。

67. 什么导致了大规模灭绝？

恐龙时期曾有过大碰撞，但是导致其它灭绝的灾难还不清楚。如果是更微妙、神不知鬼不觉的因素，可能需要很长的时间才能发现。

68. 我们能够阻止灭绝吗？

寻找便宜而且不与政治冲突的方式拯救濒危物种，需要很好的创意。

69. 为什么有些恐龙如此巨大？

恐龙长得不可思议得巨大，有些只需要不到20年时间。比如长颈龙，在不吃光地表的情况下，哪里来足够的食物，让这家伙长到100吨？

70. 全球变暖会引起生态系统的什么反应？

要预见日益严重的温室效应，气候模型人员需要聚焦到区域变化，而生态学家需要整合环境变化。



71. 我们能找到有效的HIV疫苗吗？



自打研究者们发现HIV病毒是艾滋病的罪魁祸首至今，二十年的时间里，人们投入了比研制其它疫苗要多得多的银子，试图开发出艾滋病疫苗。光一个美国国家卫生研究所，每年就要为这个目的扔进去5亿美刀，同时为五十多个不同的临床试验做准备。饶是如此，开发出一种新的、有效的艾滋病疫苗，具体来说就是每年可以阻遏上百万人的新发感染――仍旧只是个梦而已。

说起来，虽然研究者们已经把这病毒研究了个底儿掉，也详细地知道了它是怎么摧毁免疫系统的；可对于免疫应答究竟是怎么对付病毒感染的这个问题，依然在研究中。也就是说，十年光阴花掉了，研究者们依然是盲人骑瞎马――方向不详。

也就有怀疑论者说，根本没什么疫苗能阻挡HIV病毒。他们争论说，HIV病毒自我复制那么快，复制时还出那么多错，疫苗根本就不可能对付所有变异类型的HIV。何况，HIV还有发达的欺骗机制，可以躲开免疫攻击；靠糖类覆盖它的表面蛋白，病毒可以借此遮蔽自己的致命位点[1]，并制造蛋白来阻挡其它的免疫“战士”。怀疑论者还指出，HIV通常都是巧妙地战胜免疫系统，而对这些方面的研究，疫苗研究者们所获得的成就实在是微乎其微：疟原虫，丙肝病毒和结核杆菌就是最好的例子。

尽管如此，疫苗研究者仍旧确信他们能够成功。在猴子身上的试验已经表明，疫苗确实可以保护动物感染SIV――这S就是simian，猿/猴啊――而SIV跟HIV关系很密切。若干研究也证实，一些人反复暴露在HIV面前，却始终没有感染；这也就提示着，总归是有个啥阻挡了HIV。很少很少一部分人被感染以后，看上去却似乎从没受到过任何伤害；另外一些人在出现免疫系统损害的症状之前，这病毒在他们身上已经携带了十年甚至更久。科学家们还发现，在实验室环境下，某些稀有抗体还真是对病毒有着强大的对抗作用。

最开始的时候，研究者们希望能够设计出这么种疫苗：它可以引发某种抗体的产生，而这抗体正对应着HIV的表面蛋白。这个想法看上去有门儿，因为HIV正是靠表面蛋白和白细胞结合，进而引发感染的。可是，在动物试验和试管试验中，仅仅包含HIV表面蛋白[2]的疫苗看上去效果很不怎么地，随后大规模的临床试验表明，这个办法确实没什么作用。

目前，研究者们把关注焦点投向了其它途径。当HIV设法阻挡抗体，并引发一次感染的时候，作为机体防御的第二道防线――细胞免疫，可以特别定位在那些被HIV感染的细胞上，并消除它。现在正在测试着的若干疫苗，其机制就是刺激机体产生杀伤细胞――细胞免疫系统的冲锋队[3]。不过，细胞免疫体系中其它的选手――比如巨噬细胞，以及被称为细胞素[4]的化学信使的网络，和所谓的自然杀伤细胞[5]――都还被关注的不够。

基于抗体的疫苗[6]，这方面的研究工作正在复兴，不过，这一次研究者可要进行逆向思考了[7]。研究者们典型的办法是从抗原开始的――这里说的抗原，其实就是HIV病毒的某些片断――然后对由此产生的抗体进行评估。现在，研究者们通过试管试验，从被感染的人体内，已经分离出了超过十二种[8]可以阻断HIV感染的抗体。关键是，要找出究竟是哪种特定的抗原，才能引发产生这些抗体。

最好的情况就是，能够找到一种成功的AIDS疫苗，既要刺激抗体的产生，也要刺激细胞免疫――这就是很多人试图采用的策略[9]。或许，关键就是刺激粘膜表面的免疫过程；而这粘膜，正是HIV病毒（进入人体）典型的入口。研究着研究着，备不住研究者们就能发现某种迄今未知的新型免疫应答。也可能，答案就在免疫系统和遗传变异性的相互作用之中：研究结果已经突显出了那些对HIV感染和发病特别有影响力的基因－－那些最易感的，以及那些最有抵抗力的。

无论答案在哪儿，理解这些都将对那些对抗其它疾病的疫苗的发展有所帮助。比如HIV，不会简单地被免疫攻击所消灭，而这个特性使它害死了上百万的人。疫苗研究者也许不得不去搜索那些不常想到的方面，来求得答案。而他们在免疫学的大地图上，对未知区域的探测，终将被证明是无价的。



译者注：

[1] 而抗体正是和这个位点结合进而发挥免疫效力的。

[2] 作为抗原，它有着特异的结合位点；疫苗模拟这个抗原的特征，来诱使机体发生免疫反应并进行记忆，以在真正面对病毒时可以轻车熟路地予以针对性杀伤——这其实就是疫苗接种的原理。

[3] 我的天，原文是Storm Troopers，正是纳粹的冲锋队。

[4] 这个词翻译的别扭，原文为Cytokines，似乎不是太对。

[5] Natural killer Cell，也叫自然杀手细胞。

[6] 前两段不是说过么，效果不咋地。

[7] 这里的意思，大概是说不再沿着从抗体→抗原，而是从抗原→抗体这个思路。

[8] 原文Dozen，我看整个就是捣乱――中文不习惯说“超过一打”吧？可翻译成“超过十二种”听着也别扭啊。

[9] 将两道防线同时激活，以获得最大的效果。



72. 温室效应会有多热？



科学家知道近来世界在变暖，并且相信人类活动是变暖的主要原因。那么在今后的几十年几百年里我们究竟会把我们的行星弄到多热呢？这取决于气象系统―包括空气，海洋，冰山，陆地和生物―对我们排放到大气中的温室气体的敏感程度。在过去的四分之一世纪里，专家们对气候敏感度的认识不免模糊。一方面，专家认为气候也许对这个或那个影响因子非常敏感，比如燃烧化石燃料所释放的二氧化碳，火山灰对阳光的遮挡，或者太阳的逐渐熄灭，都可能造成气候的剧烈变化。另一方面，同样是这些专家也承认，气候也许不那么敏感，即便使它变热的因素再强烈，也只能造成一点点气温上升。

研究气象敏感度可不像作课后作业那么简单，你没法走出家门直接测量一下就把这个问题解决了。或早或晚，在研究的某个阶段，必须使用一个气象模型。每个模型给出一个不同的气象敏感度。由于使用模型模拟真实气象系统的过程中进行了大量的简化，模型算出的气象敏感度不可避免地带有很大不确定性。结果是，长期以来气象学家们总是在反复引用同一个模糊的气象敏感范围：他们说，本世纪温室气体二氧化碳的排放量将翻一番，由此可能导致全球气温上升的范围介于比较温和的1.5°C及吓人一跳的4.5°C之间。这一范围来源于最初发表在1979年的两个早期模型，从那时起一直为所有重要的气候分析工作不断引用。

研究人员现在终于开始试图至少从一端入手缩小这一范围。一方面，已知模型所算出的气温变化大都落在如今几乎已经变成“教规”一般的1.5°C~4.5°C这一范围之内（可信度5%~95%不等）。也有一些模型预言升温更高。另一方面，一种新的尝试方法也取得了初步结果。这种方法采用单一模型，通过改变输入气候影响因子参数的数值，例如改变云层的表现，来试验结果的变化。该方法算出的升温范围为2.4°C到5.4°C，最可几结果为3.2°C。

说到底，模型毕竟是模型。假如大自然自己已经做过了实验岂非更好。古气象学家们试图研究远古时代那些气候影响因子―例如温室气体―的自然演化以及当时气象系统的反应。大自然中当然不曾出现过我们面对的温室变暖的严格类似情况。而且估算上一次冰河时期遗留下来的冰川深处锁住的二氧化碳的含量，或者估算菲律宾皮纳图博火山喷发出的火山灰遮挡了多少阳光，也难免误差。尽管如此，古气象学所估算的气温上升也在那个“教规”范围之内，最可能的结果也是在3°C左右。

至少，气温上升的最小幅度现在可能可以确定下来了。研究者声称，似乎不会低于1.5°C。有些反对温室效应导致变暖这一说法的人认为气候变暖的程度低到可以忽略不计。看来这一可能性已经可以排除。但是对气温上升最大幅度的计算结果尚不能确定。这方面的研究归纳了上一世纪观察到的气候变化数据，并考虑了自然的和人为的气候影响因子。结果表明，有30%的可能，气温上升的幅度会超过4.5°C， 最极端的结果高达9°C。改变影响因子输入数值的最新研究甚至提出气温将上升11°C， 尽管作者声明他们还无法评估出现这种极端情况的可能性。也有人指出，各种气象模型从来没能够模拟重现地质历史上出现过的极高温气候，这说明这些模型中没能包含影响气象系统的关键因素。

气象研究人员的任务够清楚了。他们必须在模型中引入对云层和烟雾的更精确理解和描述。这两个因素是目前不确定性的最大来源。10年到15年以前，科学家们说过他们需要10到15年时间搞清楚云雾，可是直到现在，这个问题还没有任何能够在可见的将来被解决的迹象。另外，计算机运算能力的飞速提高已经使建立真实一点的模型成为可实现的目标。还有，气象学家们也应该多使用过去气象变化纪录里的好数据，并且更好地分析造成这些变化的原因。无论如何，二氧化碳排放量翻一倍―或者更多―看来不可避免，除非我们能很快不烧化石燃料。

译者注:

这位Kerr先生是个Geoscientist，因此作为内幕人士，对温室变暖研究现状的批评可谓一针见血，尽管他的语言相当温和。让我们来从这短短半页科普文章的字里行间看看科学家们的研究水平：
[1] 自从1979年用过分简化的模型得到一个结果以来，从结果上看，没有取得任何进展。

[2] 在1990-1995年间就已经知道误差的最大根源，但直到现在，在处理这个误差来源的方面还没有任何进展的迹象。

[3] 连对已有的气象纪录都没进行过令人满意的处理和分析。

[4] 已有模型没有充分利用计算机的计算能力。

[5] 已有模型不能模拟重现地质纪录中已经观察到的现象。





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73. 宇宙的组成



宇宙比人们想象的都要复杂的多。几百年前哥白尼，开普勒，牛顿提出了地球只是围绕太阳旋转的行星之一，而太阳也只是众多恒星之一，推翻了之前的地心说。1920年代，哈勃证实宇宙在不断膨胀和演进。这个发现粉碎了一直以来的宇宙永恒不变的概念。最近几十年，宇宙学家进一步发现，常规的组成恒星，星系和人体的物质占所有物质的比例小于5%。那么，组成宇宙的究竟是什么物质？

“Dutch astronomer Jan Oort first discovered the "missing matter" problem in the 1930's。”此人观测到了多普勒红移，认为银河系没有分崩离析，进而推测银河系中心有足够多的物质存在而维持强大的引力吸引着恒星。计算结果发现，银河系的质量比可观测物质的综合至少大两倍。1960年代，天文学家测量了恒星绕银河系中心旋转的切向速度与距银河中心距离的关系。发现在银河中心以外，所有恒星旋转速度相同。这和经典牛顿力学的预测是相违背的。这里简单说明一下，如有不对，请予纠正。

如果m1是恒星的质量，V是其切向速度，R是轨道半径。加速度a=V^2/R，需要f=m1*a的力保持恒星不要脱离轨道。这个力来自引力。这时候设m2为其他一切物质的总质量，这时的引力g=G(m1*m2)/R^2，G是引力常数。我们知道f=g，因而得到m2=V^2*R/G。就已观测的结果，m2时可以计算的，是个定值。恒星距离银河中心越远，也就是R越大，那么V应该是越小。然而观测结果是，V基本不变。也就是说R增大的同时，m2也在增大。直接的推论是宇宙中有未知的物质存在。

两个可能的原因，第一，这些恒星不遵守牛顿定律。或者更可能的是，宇宙中存在我们所没有观测到的物质，暗物质。称其为暗物质，因为实验结果证实有此类物质的存在。但是没法观测到暗物质发出的光（也许根本不发光）。

科学家已经捕捉到一些空间中的暗物质。他们使用X射线望远镜观测到遥远的恒星在闪烁就好像厚厚的一层看不到的物质挡在中间，科学家还测量了星系中这种看不见的物质对时空的扭曲。由于宇宙中有大量的原始星云存在，物理学家可以据此得出大概只有10%的普通物质是可以通过望远镜观测的。但是即使把可见的普通物质乘以十，仍然无法解释宇宙的组成。另一种未知的物质（暗物质）也发挥了重力作用。科学家推测暗物质占宇宙组成的四分之一。

这还不算完，还有一个暗能量，占大概70%。1990年代后期，科学家监测了遥远的超新星，发现宇宙在以越来越快的速度膨胀而不是物理定律暗示的那样越来越慢。是不是有某种反重力作用力在把宇宙撑大？

科学家这一次使用的是类星体。类星体是宇宙中的“四不象”，体积相对较小而能量巨大。它在一般光学观测中类似恒星，但实际与恒星并不相同，因此被称为类星体。一些质量巨大的天体会导致经过它们附近的光线等发生弯曲，使遥远天体的成像产生扭曲和变形，这一原理与光学透镜类似，因而被称为“引力透镜”效 应。借助设在英国和美国的一些大型射电望远镜，科学家们共对数千个遥远类星体进行了观测，结果发现平均每700个类星体中就有一个受到“引力透镜”的影 响，其射电信号会发生弯曲，最终出现两个以上“虚像”。很多独立的研究观测到很多种宇宙中的奇异现象，科学家们认为，这也许只有暗能量才能解释。

那么要回答宇宙组成这个问题就要回答以下三个越来越难回答的问题：普通暗物质的组成及存在于何处？天文学家对诸如空间中超大质量质量物体所引起的光线的弯曲所作的测量已经在接近问题的答案。什么是奇异暗物质？科学家有些个设想，还需要一些运气来发现答案。最后一个问题，什么是暗能量？“暗能量”的概念最早是由爱因斯坦提出来的，但后来爱因斯坦把这个概念说成是他科学生涯中的大错误，因为它破坏了广义相对论的优美性。从那以后，暗能量成了科学家争论的话题。直到近十年天文学家的观测才是这个问题重新浮出水面。这个问题似乎超越了现有物理学所能解释的范围。科学家可能需要更加紧密系统的天文观测，也需要加上天才的想象才有可能解决这个问题。



74. 物理定律能否统一?



物理学最美妙之处就在于揭示了隐藏在大自然复杂表象下的简单规律。正如，麦克斯韦尔方程组仅仅包含了四个简单基本的方程式，却可以统一描述似乎毫不相干，错综复杂的所有电、磁现象。这些等式非常优美：他们具有令人称奇的对称性，在令人炫目的符号的舞蹈中他们翩翩起舞交相呼应。就像莎士比亚的诗歌给诗人带来的感受，这四个等式对于物理学家来说是典雅的，完整的，完善的。

粒子物理的标准模型是一部未被发掘完全的诗篇。大多数段落已经被发现，尽管不很完整，但它仍可以称得上是物理学这部文集中最引人注目的篇章。它以极高精度正确描述了所有已知的粒子，也包括所有亚原子粒子诸如夸克和轻子的行为，及各种粒子之间的相互作用力。第一种力是电磁力[2]，它描述了带电荷的粒子（例如电子和夸克）之间的相互作用；第二种力称为弱核力[3]，它制约着放射性现象，可以用来解释粒子是如何转化的；第三种力是强力[4]，它将夸克束缚在一起形成了质子和其他的复合粒子。但正像我们所作的比方，标准模型这部诗篇仍然是支离破碎的，遗失了用于描述引力的那部分片断。然而，就像人们在草纸碎片中发现的莎孚作品中的几条亮线一样，正是这些遗失的美丽的碎片暗示着某种更伟大的东西[5]。

标准模型之美在于她的对称性。数学家是用称作李群的数学语言来描述她的对称性。纯粹从数学上看待标准模型的特性的话，她可以用数学语言表示成SU(3) SU(2) U(1).每一符号可以单独表达了某一种对称性，但整体的对称性被破坏了。每一种作用力的行为彼此间稍稍有些差异，因此我们（在数学上）用不同的对称性对其进行描述[6]。

但是这些差异很可能仅仅是表象的。比如说，电磁力和弱核力的行为通常看起来大相径庭，但是在上世纪六十年代，物理学家们发现在高温下，这两种力实现了“统一”。很明显，这表明电磁力与弱核力实际上是同一种东西，就像冰和水被加热以后会变成同一种物质一样。这个成果增添了物理学家信心，他们希望也能将强力与其他两种作用力统一起来。这个大统一理论可以使用具有单一对称性的SU(5)作为其数学基础。

一个大统一理论应该能够提供可观测的推论。例如，如果强力真的与电弱力（电磁力与弱核力统一后的新名词），那么质子可能就不是稳定的。在漫长的时间间隔内，他们应该慢慢衰变。目前为止，尽管很多科学家对这个问题进行研究，但没有人观测到质子的衰变；同时也没有人发现任何新的粒子，而这些粒子是通过标准模型中具有的超对称性可以推算出来的。最让人丧气的是，即便大统一理论本身也不是一个完全的理论，只要它忽略了引力[7]。

引力是最麻烦的力。描述引力的理论是广义相对论。在广义相对论中，时间和空间被假定是光滑连续的，但是在更基本的研究亚原子粒子及其力行为的量子力学中，他们必须是非连续的，跳跃式的。引力于量子理论产生巨大的矛盾，目前没有任何人能够提出令人信服的方法进而建立一个单一的理论，以便使用单一的理论就可以统一的描述所有的粒子，强力和电弱力，以及引力。不过，物理学家在这个方向上也取得了一些进展。目前来看，或许超弦论是最有希望获得成功的。

超弦论[8]有很多追随者，因为它提供了很好的数学手段，可以将所有东西统一在一个具有单一对成性的理论之中。例如，超弦论的一个分支--SO(32)就可以做到这一点，但是这个理论需要宇宙具有10或者11个维度，并且假定了很多未被检测到的粒子，以及预言了很多可能从来都无法证实的现象。有很多种大统一理论，他们中可能只有一种是正确的，但是很可能科学家永远没有办法去证实他。也有可能，没准这个统一所有基本力及粒子的想法本身就是愚不可及。

现在，物理学家们继续在寻找质子衰变的证据；同时也通过埋藏在地下深处的实验设备和安装在瑞士日内瓦的强子对撞机内寻找那些具有超对称性的粒子。强子对撞机可以在2007年投付使用。科学家们相信可以通过强子对撞机找到西格斯玻色子存在的证据。而这种粒子与粒子的物理模型中基本的对称性有密切的关系。物理学家们希望，有朝一日他们能够完成这首诗歌，将大自然的令人敬畏的对称性装裱起来封装在人类知识的宝库中。



译者注：

[1] 作者本人现在是科学杂志(Science)的物理学专栏作家。他本科毕业于普林斯顿大学，然后从耶鲁大学获得数学系硕士学位，后来在哥伦比亚大学学习新闻学，获得另一个硕士学位。其写过两本科普书籍，同时又多篇科普短文发表在科学杂志（Science)及其他科普期刊杂志上。

[2] 电磁力作用于带电荷的粒子（例如电子和夸克）之间，但不和不带电荷的粒子（例如引力子）相互作用。它比引力强得多：两个电子之间的电磁力比引力大约大100亿亿亿亿亿（在1后面有42个0）倍。然而，共有两种电荷――正电荷和负电荷。同种电荷之间的力是互相排斥的，而异种电荷则互相吸引。一个大的物体，譬如地球或太阳，包含了几乎等量的正电荷和负电荷。由于单独粒子之间的吸引力和排斥力几乎全抵消了，因此两个物体之间纯粹的电磁力非常小。然而，电磁力在原子和分子的小尺度下起主要作用。在带负电的电子和带正电的核中的质子之间的电磁力使得电子绕着原子的核作公转，正如同引力使得地球绕着太阳旋转一样。人们将电磁吸引力描绘成是由于称作光子的无质量的自旋为1的粒子的交换所引起的。而且，这儿所交换的光子是虚粒子。但是，电子从一个允许轨道改变到另一个离核更近的允许轨道时，以发射出实光子的形式释放能量――如果其波长刚好，则为肉眼可以观察到的可见光，或可用诸如照相底版的光子探测器来观察。同样，如果一个光子和原子相碰撞，可将电子从离核较近的允许轨道移动到较远的轨道。这样光子的能量被消耗殆尽，也就是被吸收了。 [节选与霍金所著《时间简史》]

[3] 弱核力制约着放射性现象，并只作用于自旋为1/2的物质粒子，而对诸如光子、引力子等自旋为0、1或2的粒子不起作用。直到1967年伦敦帝国学院的阿伯达斯?萨拉姆和哈佛的史蒂芬?温伯格提出了弱作用和电磁作用的统一理论后，弱作用才被很好地理解。此举在物理学界所引起的震动，可与100年前马克斯韦统一了电学和磁学并驾齐驱。温伯格――萨拉姆理论认为，除了光子，还存在其他3个自旋为1的被统称作重矢量玻色子的粒子，它们携带弱力。它们叫W+（W正）、W-（W负）和Z0（Z零），每一个具有大约100吉电子伏的质量（1吉电子伏为10亿电子伏）。上述理论展现了称作自发对称破缺的性质。它表明在低能量下一些看起来完全不同的粒子，事实上只是同一类型粒子的不同状态。在高能量下所有这些粒子都有相似的行为。这个效应和轮赌盘上的轮赌球的行为相类似。在高能量下（当这轮子转得很快时），这球的行为基本上只有一个方式――即不断地滚动着；但是当轮子慢下来时，球的能量就减少了，最终球就陷到轮子上的37个槽中的一个里面去。换言之，在低能下球可以存在于37个不同的状态。如果由于某种原因，我们只能在低能下观察球，我们就会认为存在37种不同类型的球！[节选与霍金所著《时间简史》]

[4] 强作用力将质子和中子中的夸克束缚在一起，并将原子中的质子和中子束缚在一起。一般认为，称为胶子的另一种自旋为1的粒子携带强作用力。它只能与自身以及与夸克相互作用。强核力具有一种称为禁闭的古怪性质：它总是把粒子束缚成不带颜色的结合体。由于夸克有颜色（红、绿或蓝），人们不能得到单独的夸克。反之，一个红夸克必须用一串胶子和一个绿夸克以及一个蓝夸克联结在一起（红＋绿＋蓝＝白）。这样的三胞胎构成了质子或中子。其他的可能性是由一个夸克和一个反夸克组成的对（红＋反红，或绿＋反绿，或蓝＋反蓝＝白）。这样的结合构成称为介子的粒子。介子是不稳定的，因为夸克和反夸克会互相湮灭而产生电子和其他粒子。类似地，由于胶子也有颜色，色禁闭使得人们不可能得到单独的胶子。相反地，人们所能得到的胶子的团，其迭加起来的颜色必须是白的。这样的团形成了称为胶球的不稳定粒子。[节选与霍金所著《时间简史》]

[5] 古希腊女诗人。她在列士波斯岛（Lesbos）建立了一个女子学府。当时，在女子教育方面，
列士波斯岛远比雅典城进步。莎孚的诗相当出名，被人们誉为“第10缪斯”。她有许多的诗是表现对女性的热恋和爱慕的。Lesbian在英文中现在用来形容女同性恋者，该词正是来源于列士波斯岛（Lesbos）女诗人莎孚（Sappho）的同性恋传说。

[6] 这段描述有点生硬。个人觉得科普文章没必要向读者讲述数学细节，比如说文中提到的李群，不是学理论物理或者相关数学专业的很难明白是怎么回儿事儿，讲多了反倒让大家晕糊，去掉这段似乎对全文的完整性并无破坏。不过，可能作者是数学专业毕业的，对数学更加得心应手，所以作者加了这段。个人感觉，群论对大多数人来说，不啻于天书一般。

[7] 引力是万有的，也就是说，每一粒子都因它的质量或能量而感受到引力。引力比其他三种力都弱得多。它是如此之弱，以致于若不是它具有两个特别的性质，我们根本就不可能注意到它。这就是，它会作用到非常大的距离去，并且总是吸引的。这表明，在像地球和太阳这样两个巨大的物体中，所有的粒子之间的非常弱的引力能迭加起来而产生相当大的力量。另外三种力或者由于是短程的，或者时而吸引时而排斥，所以它们倾向于互相抵消。以量子力学的方法来研究引力场，人们把两个物质粒子之间的引力描述成由称作引力子的自旋为2的粒子所携带。它自身没有质量，所以所携带的力是长程的。太阳和地球之间的引力可以归结为构成这两个物体的粒子之间的引力子交换。虽然所交换的粒子是虚的，它们确实产生了可测量的效应――它们使地球绕着太阳公转！实引力构成了经典物理学家称之为引力波的东西，它是如此之弱――并且要探测到它是如此之困难，以致于还从来未被观测到过。[节选与霍金所著《时间简史》]

[8] 推荐对超弦论感兴趣的网友阅读李淼所著《弦论通俗演义》

读者回答：

关于超弦(String theory)，记得看过一个有趣的段子，是个费米的节目，借一次超弦大会之机采访了搞这个东西的一批大拿。

中间提到说，这个模型是如此美妙和野心勃勃，现在也确实吸引了一大票有天份的数理人才在研究。但是，到头来，确实存在一种可能，那就是所有这些聪明人所作的努力最终被证明是一个错误。那么以如此大的热情来研究一个错误的方向，是否值得？

一位大拿沉思了片刻回答说，弦理论最终被证明是个错误，这也不会让人感到惊讶。但是，错误不等同于笑话，我也不会因为把一辈子奉献给一个错误模型而感到羞耻。因为某些时候，只有物理上的错误才能给出纠正错误的动机和前景，而这正是让物理前进的原力。

窃以为，这段话道出了物理生活的真谛。



75. 大地内部如何运作？



板块构造论只能解释这么多--- 的确，对于地球上大部分地壳结构它都能给出合理解释。但这就象光看到大笨钟表盘怎么运动的 -- 表面之下还有很多需要了解，诸如它是怎么运行的，为什么。。。对于地球而言，板块之下尚有6300公里厚的岩石和铁矿流。它们之间互相搅动，形成了地球热核的运动机理。地壳板块之间碰来撞去，就如同大笨钟表盘上转动的指针：虽能有所指示却无法揭示其内在的驱动机理。

地球学家们沿用了前板块理论时代学者们的简单模型：地球就象个大洋葱。从地核深处传来的地震波表明，在千疮百孔的地壳之下，是2800公里厚的岩石地幔，再往下就是厚达3700公里的液态铁流 -- 在地核中心反倒是固态铁。地幔还可以细分为地表以下670公里厚的上地幔和下地幔 -- 下地幔最底层几百公里厚处有迹象表明可能又是一层。

经历了板块革命后，“洋葱”模型仍在发展壮大。目前主流观点认为：以地表下670公里处为界，地球内核可被认为是一个三层动力核。距地表670公里往上，地幔就像平底锅里的开水一样在缓慢蠕动，在大洋中脊喷吐出热量和岩石，形成新的地壳；经由深海海沟吞噬那些冰冷的旧岩层来冷却内部。670公里层以内喷吐出的热岩浆可以在地表形成象夏威夷那样的活火山。但是热岩浆不可能从670公里层下喷涌上来 -- 同样，冷却的岩层也不可能沉降到670公里层之下。另外有少数人则认为，地幔就象一口深煮锅里沸腾的水一样不停涌动，熔岩可从地核直涌地表。

四十年来，人们使用越来越高级的震波成像技术对地球内部进行探索，结果非但没有平息争论，反而愈加令地核模型复杂化。成像表明，670公里层并非不可逾越。岩板虽有困难但仍可穿透此层。分层学说的支持者们适时地放弃了670公里层，转而提议将此层划分到1000公里或者更深处。或者，只有一层不太明显的半透地层，只让最强劲的沉降层/岩涌通过？

震波成像同时也描绘出在非洲和太平洋下分别有一大团地幔岩，就象活塞一样(所谓地幔热柱）。学者们尚不清楚它们到底是因为比周围热而靠自身浮力升起来的，还是因为冷而沉降下来的，抑或干脆就是被附近的岩涌流给带上来的。薄薄一层半融岩石点缀在幔岩底部，似乎在标示着岩涌的底部，又似乎什么都不是？（圣母马利亚呀，救救偶吧。。。连作者都不知道自己在说什么了，偶就更糊涂了……） 地球化学家们从幔岩的化学成分和同位素分析中发现，有五个长寿熔岩湖至少经历几十亿年而没有被搅和到地幔中去。但他们根本不知道在漫漫的地幔中何处寻找这些熔岩湖。

我们如何才能拆解地球运动这台越来越复杂的机器，来发现其运动机理？继续做更多的研究，和更多的耐性。毕竟，板块理论半个多世纪前才刚成形。那些先行者们则必须钻研海床以下更深的地方。

随着更好的地震探测器在地球表面均匀分布，震波成像技术将继续提高。震波数据已经能够分辨温度和成份之影响，描绘出一幅更加复杂的地幔结构图。矿物物理学家们在实验室里发现地幔深处岩石的更多成份参数，以供诠释震波资料 -- 但仍然受制于对于地幔成份之无知。模型学者们根据地震、矿物研究和细微地理观察资料，将会更精确地描绘出整个地热机制。再过40年或许就有答案了。



76. 量子不确定性和非定域性的背后隐藏着更深层的原理吗？



“量子力学很了不起，” 爱因斯坦在1926年写道，“但是一个内心的声音告诉我，它还不是那个真正的东西。” 随着量子论的逐渐成熟，这个声音虽然益发微弱，但却从未消失。夹杂在赞美量子论的大合唱之中，一直有股疑虑的窃窃私语之声。

量子理论诞生于19世纪末，并迅速成为现代物理学的支柱之一。它能以难以置信的精度描绘极微细物体诸如原子、电子和其它微观世界中形形色色的怪物的奇异的、有违直觉的行为。然而这种成功带来的代价却是困惑不安。量子力学的方程表现优异；但看上去毫不合理。

不管你如何看待量子论的方程，它们总能允许微小物体以违反我们直觉的方式运作。譬如，这个物体可以处在“叠加”的状态：它能同时具备两种互斥的特性。根据量子理论，只要一个原子不被干扰、不被观测，它便能在同一瞬间处于一个盒子的左半边和右半边。一旦观测者打开盒子试图确认那个原子在哪儿，这个叠加态就会塌缩，原子立刻“选择”到底是处于左边还是右边。

这个想法在今天还是与它在80年前一样地令人感到困惑不安。那时，薛定谔描述了一个既死又活的猫，借以讥讽叠加态。那是因为量子理论改变了“是”的含义。在经典世界中，物体有可靠的实在性：即使一团气体也能用无数有着良好定义的速度与位置的小硬球来描述。而量子理论破坏了这种实在性。事实上，根据那个从量子理论的数学公式中导出的大名鼎鼎的不确定性原理，物体的位置和动量是模糊不清的。获得这两者中关于某一个的确切的信息，就意味着丧失关于另一个的信息。

早期的量子物理学家是这样看待这个非实在性的，他们认为那些被量子理论的方程所描述的物体并不是具备外表的实在性的粒子，而是一种“几率波”，只有在受到测量时才摇身一变而成为“实在”。因此，原先传统意义上所谓的“X是Y”其实并不具备客观实在性，只有当被观测到时才有意义。如果你愿意接受这种说法，即：现实并非实实在在的客体，而只是几率波，那么这个叫做哥本哈根诠释是合理的。但即便如此，它仍不能很好地解释量子理论的另一个怪异之处：非定域性。

爱因斯坦于1935年提出了一个有悖常理的场景[1]。在他的思维实验中，两个粒子反向飞离，最终到达一个星系遥远的两端。假设这两个粒子始终处于“纠缠”态，这就是说，它们在量子力学的意义上是心心相印的，一个粒子能立即感应到它的孪生兄弟所发生的一切，那么在测量一个粒子时，另一个马上也被这个测量行为所影响，好象这对孪生子能够穿越浩淼的空间神秘地进行瞬时通信一样。这个“非定域性”是量子论的一个数学推论，并已获实验验证。这种幽灵似的相互作用显得可以藐视时空的限制。理论上，在粒子的纠缠态已被测量到后，它们仍能处于纠缠态中。

在一个层面上，量子论的古怪特性根本不是个问题。它的数学框架是健全的，并能很好地描述所有那些奇异现象。如果我们人类不能想象一个对应于量子方程的物理现实，那又有什么可大惊小怪的呢？ 这种态度被称为量子力学的“闭嘴计算”诠释。但对别人而言，我们直觉上理解量子论的难度暗示了有某些更进一步的真理尚未被人了解。

一些持这第二种观点的物理学家正在忙于尝试设计实验，以期能触及量子理论古怪特性的核心。他们正一点点地测试是什么导致量子叠加态的塌缩。这种研究或许能揭示测量行为在量子理论中到底扮演了何种角色，以及回答为何大的物体相比小的物体会表现迥异。另一些人则想方设法地检验各种对于量子怪异性的解释，譬如“多世界”诠释，它假设存在着许多平行宇宙，借此来解释叠加态、纠缠、以及其它各种量子现象。通过这种种努力，科学家也许有望最终驱散当年萦绕在爱因斯坦心头，致使他宣称“[上帝]并不掷骰子”的那种困惑不安。



译者注：

[1] 即EPR佯谬。另见不爱吱声的雄文：《从“EPR悖论”和“薛定谔猫悖论”想到的》

读者回答：

为什么大家都对量子力学感兴趣？

其实这篇文章说到底还是对量子力学与人类直观矛盾的不能接受。为什么粒子与粒子组成的人不能有不同的特性哪？但是如果你知道现在的物理都不能严格解决三体问题，那么何况更复杂得多得多体问题哪？Science的这25篇文章根本不提这个物理学的瓶颈，好像自从18世纪末那个物理预言的失败后，人们都不敢说了。其实物理现在能解决的除了微观世界（诸如粒子）就是宏观世界（诸如星球，宇宙），对于人类身处的所谓介观世界是一点办法也没有，唯一有点苗头的就是大型更大型的计算机。

薛定谔的猫的悖论其实只是一个比喻，量子力学，其现有的数学框架并不能给出大到猫这样的物体的状态，死和活也并不是如同波粒二象的量子状态。

哲学家和物理学家之间最大的区别是哲学家不用数学，而要求助于人本身的直观思考，自然完全不能接受与直观相违背的理论。

探讨意识的生物学基础是很有意思的一件事，但我很怀疑下25年能有什么突破性进展。问题在于单个的神经元是很容易研究的，但对于神经网络，人脑各个部分的分工合作，系统论的问题似乎也没有什么好办法。但愿是我杞人忧天，不要又出现切掉疯子一部分大脑的治疗方法。



77. 何时何物来换油？



旧能源对新能源转变的道路并不平坦，但佚今为止所经历的转折还是相当顺利地。在数千年间对木头的依赖以后，人类社会引入了煤炭和重力驱动水能。然后工业化开始，石油时代来临，陆上和空中输运随之腾飞，然而好像并没有人忧虑‘产生下一块煤炭的木块’来自何方，也没有人关心爆炸性的能源生产增长对当前的世界意味着什么。

时过境迁，现在，石油价格正在飞涨，南北极地的冰块正在因为全球温度的上升而消融。那么，是否下一个重要的能源转换过渡还能如以前那样一样顺利吗？要回答它，首先要面对的是下面三个问题: １）世界石油生产的峰值在何时？２）地球的气候对人类大量燃烧矿物燃料产生并排放入大气的二氧化碳有多敏感？３）可替代能源是否足够便宜？ 这些问题的答案扎根于在科学和技术，但并不足以揭示人类社会的反应，因为那更属于政治的领域。

在世界石油将很快短缺这个问题上，并没有很大的分歧，现有的讨论主要关于是何时耗尽。全球的石油需求量每年要上升1% 或2%，每一秒钟，大约有1000 桶原油被从地下开采出来。悲观者（主要是前石油公司地质学家）的论点认为，石油耗尽的时间将很快来临。他们的论断援引自美国地质学家 M。Hubbert King在1956年成功预言美国石油生产在1970 到达峰值的例子。他们使用了同样方法来研究过去石油生产和发现的纪录，预言世界石油生产将在这个年代末（~2010）达到顶峰。而乐观者（ 主要资源经济学家）则认为石油生产更依靠是经济和政治因素，而不是“仅仅是地下所发生的事情”。他们认为新的工艺技术将被引进，生产也将随之继续上升 。但即使如此，本世纪中叶（~2050）是任何人都不能逾越的极限。对美国来说，石油占其能源消耗的40%，这意味着替换石油的行动必须要‘尽快’进行了。除此之外，对气候变动增强的担心，使得向非化石燃料的转换更加迫切。

如果石油供应或者气候问题果真推动了替换矿物燃料的进程，我们其实有着相当多的替代能源可供选择。譬如，太阳照射地球表面的功率是86,000 万亿瓦特（8.6E16），这相当地球上人类使用的总功率的6600倍。另外，风能，生物能，原子能也都相当充足，况且，今后并不乏实现更高效率能量利用的机会。

当然，替代能源有着它们自己的问题。核裂变能源的支持者至今还未能发现无争议的处理长寿命放射性废物的方法，相应的职责和资金的高成本足以使电力公司们望而却步。可再生能源（风能，潮汐能等）的来源往往是弥散式的（大范围，低能量密度），这使得企图用低廉的代价进行大规模能量收集的努力往往相当困难和昂贵。到目前为止，风力发电在全球的总装机容量为400亿瓦特（4E11），提供的电力价格为大约4.5美分／度。

那听起来好像相当不错了，但和矿物燃料相比，可再生能源的利用仍然是非常有限的。在美国，可再生能源仅仅占了整体电力供应的6%。并且，全球的能量需求预计将从现在的大约13万亿瓦特（1.3E13）增长到本世纪中期的大约30~60万亿瓦特（3~6E13），这意味着如果可再生能源想要替代现有能源，并对未来世界能源需求产生重大冲击的话，其利用必须有非常显著的增长才有可能。
要怎么做呢？提高能量使用率无疑是所有能量计划一个必要条件―起码能够为我们赢得宝贵的时间来改善替代能源的技术 。与三十年前相比，太阳能电池的造价已经下降了二个数量级（100倍）。大多数专家认为这个 价格需要再下降100倍才能使太阳能系统广泛被采用。而纳米技术的发展甚至提供了制作革命性的半导体系统的可能，这种纳米半导体系统可能大大促进太阳能的收集效率，甚至可以直接地由阳光，CO2和水生产化学燃料（光合作用）。

但是是否这些技术能够在能源危机恶化前及时实现呢？在某种程度上，这取决于我们对能源研究和开发的重视程度，并且这也离不开全球性政体对于科学意见的一致理解和竭诚合作。



78. 马尔萨斯预言会成为现实吗？


1798年，32岁的托马斯.马尔萨斯在英国奥泊里的一个小教区任副牧师。他出版了一本令人清醒的小册子，题为《人口原理》。在书中，马尔萨斯尖锐地反驳了同时代的乌托邦哲学家们。他认为世界人口会有无限增长的趋势，而且通过计划生育等预防措施，或由于饥荒、战争或疾病，这种增长最终也会被抑制。他的这些推测引发了（当代）环境保护主义者的许多严厉的警告。

现今的世界人口已超过六十亿，是马尔萨斯时代的六倍。幸运的是，廉价能源的出现，科学技术的进步以及绿色革命基本上防止了末日大崩溃的来临。多数人口学家预言，2100年全球人口将持平在大约一百亿左右。

现在的迫切问题是，我们能否在维持当前生活水准的同时改进贫穷人口的困境。发达国家对资源的消耗――包括食物、水、燃料、木材和其它基本物资――正急剧增长。另外，人类以多种方式造成了对这些资源的直接威胁，包括对气候的改变，土地和水的污染，以及蔓延性物种的散播。

人类怎样才能有持续性地居住在地球上，并且设法保持一定的生物多样性？ 要着手解决这个问题，自然科学家们和社会科学家们需要做广泛的研究。例如，科学研究非常清楚地表明人类正在破坏许多生态系统，并在削弱其提供净水和其它"商品和服务"的能力 (《科学》，4月1日，41页)。但情况到底有多严重呢？ 研究人员需要更多的数据来研究沼泽地、森林及其它地区的状况和发展趋势。为了区分重点，他们也希望更好地了解使生态系统更加有抗性或更脆弱的因素，以及是否压力下的生态系统有临界点，譬如海洋渔场被破坏到一定的程度后能不能恢复原状。

农学家们面临的任务是解决将来额外的四十亿人口的吃饭问题。虽然发达国家的出产量已达到极限，但在发展中国家还可以有所作为，尤其是在严重缺氮的撒哈拉以南的非洲地区。农业生物科技在提高农业产量和减轻耕作对环境的影响方面有明显的优势，但缺点是本身有风险，而且很难说服持怀疑态度者。

社会科学方面的课题也不少。一个长期的问题是各种不合理的鼓励滥用资源的补助，例如豪华捍马和其它低效车方面的税收漏洞。一个新的研究方向是尝试对生态系统的“服务”进行估价，例如，木材的价格应该足够补偿森林在提供净水能力上的损失。把这些外在成本考虑进商品价格是一个艰巨的挑战，并需要我们对生态系统有更多的了解。另外，经济决策经常只考虑资源的净现值而非将来的价值――典型的例子有土壤侵蚀，火耕农业，以及提取城市和农业用地下水。我们需要改造工业以便在提供就业、商品和服务的同时尽量减少对环境的破坏，而以上这些问题使这个改造过程更加复杂化了。

研究人员还必须掌握人类住房方面的变化及其对生活的影响：城市人口在今后35 到50 年内将加倍，其中大部分将发生在当前人口在三万到三百万之间的发展中国家城市。要应付城市的急剧膨胀，我们需要各种各样的科技进步，包括节能制造混凝土和简便净化饮用水的方法。

在这个全球电视联网和到处充斥广告的时代，人类消费的方式将如何变化？很明显，一百亿人要想在地球上生存，势必不能像美国人今天这样消费。看来最关键的问题是：自然科学、社会科学和工业技术能否提高我们消耗能源的效率来解决人类自己创造的危机。但是在政治上鼓起勇气做出艰难的选择很可能是一个更大的挑战。

Tips on doing with protein

我这里好些人都是把蛋白在液氮里冻成小珠子然后放-80的， 用的时候拿一颗。
就是反复冻融是不行的。

那个得小心小珠子沾一起
不过有的的确很脆弱
我的一个酶冻融第一次可以，第二次就over

加甘油可以增加蛋白的稳定性，浓度一般5%-50%，取决于蛋白的性质。
当然也不是一定要放的，有时后续实验里不能有甘油。





Well, I was reading this article by Markram in Nature today. He opened with
the setence, industrialization hit the biological sciences near the turn of
21st century. I think this whole enterprise will look very different in 10-
20 years.
So China could indeed take the labor intensive biology idea and run with it.
I predict that all labor intensive biology will be outsourced to China in
20 years just like manufacturing jobs are outsourced to China now.
High throughput experiments will generate the leads and follow-up
experiments using human labor will be done in China on a massive scale. I
mean, what keeps current biology expensive, namely all those patents etc
will expire soon. Reagents will be cheap and humans will be expensive. So
the key is to build the infrastructure companies in China now to supply
those reagents etc. That will be where I put my money. That's my bold
prediction. :)

给打算将来办绿卡的同志们

郑重声明：
1.本主题所讨论的全部内容仅代表我本人的经历，代表本人所申请的唯一案例，非常可能
没有代表性，本人不对本主题所造成的任何后果负责，请自行决定是否参考本主题中的建
议。
2.本主题并没有涉及办理绿卡中所可能碰到的所有问题，仅涉及本人能理解并认为可能比
较重要的问题。
3.不同的移民服务中心对各类绿卡办理的标准，尺度不尽相同，本主题所涉及的经历来自
德州(Texas)中心，请勿以本主题的标准套用到其他的案子上，导致错误的期望，因为
其他
案子很可能标准比本案严得多。
4.未经同意请勿转载本主题到其他网站以及本站的其他版面，敬请谅解。


从02年底开始打主意DIY办NIW和EB1a，用了半年多点搜集材料，03年7月交材料到TSC，
04
年6月收到RFE，同年10月批I140，11月底交I485，今年5月初按指纹，5月底批I485。折腾
两年多，有喜有悲，虽然知道TSC办NIW比其他中心要松，自己的案子多半没有代表性，但
还是觉得有很多东西，如果事前（我是指搜集材料一两年前）有通盘考虑，还是能少走弯
路的。所以写一些感想，和大家讨论一下，主要还是希望很多打算未来一两年要办绿卡的
朋友能看到这些，而不是等到连律师都找完了才看。
本人申请当时背景简介：
烂校MS学位，生命科学，第一作者文章一篇，第二作者两篇，两个专业协会会员，一个
ph
i-kappa-phi会员，开过两次会，申请到young scientist award并在该program发过言
。申
请前背景复杂，所以最开始递交的时候弄了13封推荐信（还没包括两封没用的，但其实里
面有好几封没有必要），RFE又找了5封，其中一共有三封来自没和自己合作过的人。

关于推荐信的措辞之类的，无数人讨论过了，我自信也说不清楚，所以不打算在本文讨论
，只打算讨论其他琐碎但很可能也很重要的东西。
建议一：
早做准备，越早越好。申请绿卡需要的很多东西不是说要就能马上弄到的，律师再牛，也
没法帮你变出文章和专利来，更没法让你转眼间被Nature和Science争相报道，除非他
造假
。至于给你写推荐信的人，你更要及早套磁，广布人脉，推荐人如果和你私交好，你可以
让他写什么就写什么，让他星期五寄给你你可能星期四就收到了；跟你关系一般，和你拖
上两三个月简直正常之极，信到你手里还有很多你和移民官都不想看到的字句。还有那些
各种各样大大小小的奖项，平时不留意等你发现办绿卡需要的时候，你就不见得马上就能
找一个来申请，申请也不见得一枪命中，所以，这些东西要及早准备，做什么事都多留个
心眼。
比如很多会议都设若干奖金鼓励年轻科学工作者，这些能申请就申请吧，成了只会有好处
没坏处，就算你不申请绿卡，找工作总要吧？我过去从不留心这些，等到要申请的时候，
隔壁实验室的中国教授告诉我得得到点奖才好吹嘘啊，我才发现自己到美国后几乎什么奖
都没申请过，两手空空。好在这位中国教授提醒我那年夏天在加拿大有一个我们专业的国
际会议，里面正好设了一个青年科学家program并能给予奖金，申请截止日期在我们说
话时
的三周后！于是我就去申请了，而且也得到了。非常幸运，如果错过了这次，最近的可能
可以申请到的奖就要在近一年后了。
那是不是要申请奖励就一定能拿到呢，可能取决于各个不同的评选机构，有难有易。在我
申请那个奖的时候，我用了一个办法：会议要求申请者必须递交poster abstract，我
在a
bstract正文下面有空的位置贴了一张实验结果图，很吸引评委眼球，而且显得有信心。

发信人: Cajal (chump), 信区: Immigration
标 题: 给打算将来办绿卡的同志们（2）
发信站: BBS 未名空间站 (Wed Jun 29 20:54:58 2005)

建议二：
套磁，套磁，套磁！还是先前那句话，就算你不申请绿卡，找工作也要吧？在这里自然是
指科研圈子里的人。学校，公司开party多主动和人打招呼聊天，不要总只跟中国人围
在一
圈说中文——不是说中文怎么丢人，只是中国朋友聊天什么时候聊不行，为什么不利用机
会多认识些平时不多来往的外国人？出去开会的时候更要多聊，有人来看poster就主动出
击介绍你的实验，看你poster的人多半是你这圈子的人，移民局往往要求你的推荐人中要
有没和你合作过的人（和你在同一学校或公司的话，即使你们没合作过移民局也认为你们
是一路人了），你多半得从这些看你poster的人里面找。
我那次参加young scientist program的套磁经历比较稿笑，当时没有特意和人套磁，
只是
为了拿那个奖并做一个简短的发言介绍自己的实验。但会后的优胜奖评选后，要给优胜者
拍照片刊登在协会会刊上，举办人居然当时都没带着相机，我说我正好有，就给优胜者会
议负责人们拍了几张，然后顺便跟负责人之一合影留念。那负责人很友善，和我多聊了一
下，并留给我email。后来我补材料的时候，我找到了他，他的信是我觉得推荐信里最
有用
的之一。

发信人: Cajal (chump), 信区: Immigration
标 题: 给打算将来办绿卡的同志们（3）
发信站: BBS 未名空间站 (Wed Jun 29 21:12:38 2005)

建议三：
不要忽视包装和辅助材料。这个也许很多DIY材料里都会提到，但我没看过那些材料，
所以
也拿出来说说，知道的可以跳过了。先前那位中国教授也是自己办EB1a成功的，他给我最
大的建议就是，all exhibits must have supporting materials。比如说，你清华毕
业，
但交材料的时候不要光交份毕业证完事，不要指望全世界都知道清华。你需要在报纸，刊
物，网上找一些报道清华的正面材料，包括历史，排名，学术成果之类的。同理，你得的
奖，参加的协会，也要附上相应的背景资料，比如这个协会需要你发表了多少文章，
GPA要
到多少，有多少人推荐才能加入，有哪些名人也是这个协会会员等，不要让人家觉得这是
个给钱就能进的协会。据说每个案子移民官只有15分钟时间审理，他也许跳过了你大部分
的辅助材料，但万一他们要看的时候，你得让他找得到。

发信人: Cajal (chump), 信区: Immigration
标 题: 给打算将来办绿卡的同志们（4）
发信站: BBS 未名空间站 (Thu Jun 30 01:33:15 2005)

建议四：
多动脑筋，多站在移民官角度想问题，把问题简化。很多专业不见得乍看下去就能跟国家
利益联系起来，能联系起来的，也不见得能很容易给外行人解释清楚，这时候你需要多发
挥想象力和创造力，把你的研究和国家利益扯到一起，并尽量采用深入浅出的语言在你的
自传和研究计划里把它们说清楚。比较有说服力的，包括（但不限于）：1.你们的研究是
国家级的资金资助的么？你们的grant里面带个national XXX就有打主意的余地了，国
家资
助的一定是对国家有利的项目，看看你老板的proposal是怎么吹的，你跟着吹就是了；
2.
你们所研究的问题，国家和其他私人机构每年花多少钱在上面？查出来把数字列在你的简
介中，下面就自然水到渠成的说你的研究成果将会给国家省多少钱了；3.你研究的东西跟
什么疾病有关？这种病每年死多少人？患者每年要花多少钱？4.你的研究将如何改善教学
质量，使更多学生更容易的学习到前沿知识？5.你的研究成果推广开能创造更大的就业机
会么？
时不时会看到人们说，搞生命科学的比较容易申请NIW，我的建议是不要被这个框子把
你的
想象力限制住，很多大牛律师都有给各行各业的人申请成功NIW的经历。其实生命科学
也有很多领域要动一点脑筋的。我的RFE所问到的我的研究中
的一个课题，就是某种癌症的研究，上网查你会发现这种病的治愈率超过90%，刚开始
写简
介的时候真怕移民局看到这么高的成功率，会觉得我的研究没什么重要的。不过再查查呢
，发现这种病误诊率很高，治疗方式比较痛苦，包括开刀，放疗之类，而且患者多为青少
年。得，这就有文章可做了。同样一个统计数字，有不同的表达的方式，百分率小也许绝
对数字大，绝对数字小也许在某个范围内百分率大，哪个数字吓人你用哪个。比如痔疮，
每年死200人（我编的，别信），这个数目不大，但很可能你会在某职业病调查统计中
发现
这是所有当秘书的职业认识里死亡率最高的病。搜索一下那些和你研究有关的疾病的网站
，尤其是那些基金会的网站，因为他们要吸引人们捐款，一定会不遗余力的宣传对这种病
的研究和资助的重要性，那些是很好的辅助材料。而且为了让很多潜在的外行的捐款者了
解这些疾病，他们一定用了很多时间精力，把问题给外行人说清楚，你所需要做的就是把
这些资料打出来。
同样原理也可以用在对自己的吹捧上，比如我申请的那个奖励，其实大约是1/6-1/7的
入选
率，根本不算什么能提得起来的奖项。但是，1.这是个international XXXX
association
的大会，带个“international”就能让人冷不丁上下仔细打量一番了；2.入选率虽高
，但
申请人涉及的面广至100多国家地区，所以我自然可以说自己“从来自100多国家的优秀科
研人员中脱颖而出了”；3.会前组织者问有哪20个young scientist愿意给大家做个简
短口
头报告，我赶紧报名而且赶上了（报名者太多，负责人就挑了最先报名的20个），于是，
我就是那“少数几个能给来自全球各地最有前途的年轻科学家做报告的人”。但最关键的
，这些话不能我自己说，我得引用会议网站上的news letter，然后让前面提到的那位
给我
写推荐信的会议负责人在我推荐信里说。

发信人: Cajal (chump), 信区: Immigration
标 题: 给打算将来办绿卡的同志们（5）
发信站: BBS 未名空间站 (Thu Jun 30 02:01:46 2005)

建议五：
用图表，文献和数字替你说话。写自传和研究介绍，研究计划的时候，采用图表，引用数
字能起事半功倍的效果。文献里没有直接给图表的话你可以自己画，不但能让移民官可以
跳过大段枯燥的专业文字直接一目了然的看到图表里的统计，还能给人一个印象觉得你对
你的专业非常了解，应该是个大拿，而不是个只会死做实验的木头脑瓜。比如，补材料时
候重新写的研究计划有满满的八九页长，全是实验设计和重要性分析，我猜移民官多半没
把那篇东西看完，因为我在里面附了一张实验设计流程图，标明今后各阶段将要做什么实
验，那些实验会解决什么问题，只要看完那张图就已经清楚我的研究计划了，但正文里详
细的文字也向对方表明我的准备很充分。那位教授给我的建议是，写东西的时候要把尺度
控制在让外行处于懂和不懂之间，你的东西移民官要全看不懂，一定多少觉得沮丧，对你
印象不好；但要是他全能看懂，就可能会看不起你，觉得你的水平不过尔尔－－“连我这
么个外行都看得动，估计不是什么高科技”。

发信人: Cajal (chump), 信区: Immigration
标 题: 给打算将来办绿卡的同志们（6）
发信站: BBS 未名空间站 (Sat Jul 2 01:14:21 2005)

嘿嘿，先前好像还有些建议没想起来，想起多少写多少吧。
建议六：
凡事留余量。这个道理应该大家都明白，只是我见过有些人偷懒应付，觉得有必要提一提
。就好比你们家突然来了五个客人，你做饭的时候不会刚刚好只多做5个人的饭，因为
你不
知道客人的饭量，总要稍多做些。搞工程的也都要求在设计上留至少20％的余量，所以同
理，如果你计划找8封推荐信，那么你在准备的时候至少要去找10个人，因为很有可能
里面
会有人不愿意写或者因为某些原因迟迟不把信给你写好发过来，当你时间紧迫（比如回应
RFE有截止日期的时候），没法等的时候，推荐信的数目没留余量的后果是很头疼的。

建议七：
做好RFE的准备。这是我们的教授在我准备材料时频频告诫的。原始申请材料交出，休
息两
三周后就该考虑做RFE的准备了。交材料前需要操心的事情很多，很可能挂一漏万，材
料交
出去后，精神没那么紧张了，回头通读一下自己的各项证明材料，看看有什么漏洞，自己
的背景有什么不足，如有可能的话看看其他人的RFE实例，猜想如果移民局要RFE，会问些
什么东西，然后有针对性的做准备。比如推荐人背景不强，就争取以后多认识些人，他们
会是你潜在的推荐人，publication方面不多的，努力多工作争取多出成绩。发表文章
需要
周期比较长，不一定来得及，但想办法多投几个会议的摘要还是可能实现的（有些领域会
议摘要比发表文章难另当别论）。同时也眼观六路，遇到有潜在的获奖，登报纸，审批别
人文章的机会，不要错过。

发信人: Cajal (chump), 信区: Immigration
标 题: 给打算将来办绿卡的同志们（完）
发信站: BBS 未名空间站 (Sat Jul 2 01:44:02 2005)

建议八：
精心组织装订你的所有材料。这个建议是给打算DIY的人的。材料收集完毕，最糟糕的
莫过
于不整理就乱七八糟一大叠子给移民局寄去。材料不好好归类组织，直接后果就是导致审
阅者可能找不到某些他想看的证明材料。
首先，移民局的装订格式要求不象我们一般见到的普通文件那样是在左侧打孔装订，而是
在所有页面的上方打两个孔装订，在办公用品店能买到专用的两孔用的 acro-binder，普
通打孔器的孔距也能调。然后，做好分类，索引和目录。最开始是所有材料的清单和目录
，然后是cover letter, 申请表和申请费，简历，学历证明，学历与工作经历有关的辅助
材料，推荐信，会员证及其辅助说明材料，发表的文章和会议摘要，获奖证书及其辅助说
明材料，等等，分类放好，每类是一个独立部分，在每个部分最前面又是一张清单，说明
这个部分里面具体有些什么材料。而每部分里面各份材料我都在一个统一的位置，或左边
，或右边或最下方空白处，标注上“exhibit #1”“exhibit #2”...再在所有材料前
面列
一张总索引，列出这个包里有哪些部分（不必详细到每部分有哪些具体材料，那个写在各
部分自己的清单里）。这样能最大限度的保证你的任何材料都能很快被找到。

后记：
这一个关于自己准备绿卡材料的帖子到这算是基本写完了，申请绿卡这两年多，欠下了实
在太多的人情，希望后来者能从我的案子里得到启发，然后把你们的经验传给下一批人，
使更多人得益。

基因与记忆之谜

一
序篇
---- 当我坐在苹果牌计算机前，将"记忆（Memory ）" 与"药物（ pharmaceutical）"同时键入雅虎搜索引擎，几秒钟后， 4.7万多个条目被检索出来。这些条目-- 有出售计算机辅助程序以加速学习进程，有出售各种药物以帮助提高记忆能力，有提供新的程式服务以改善老年痴呆症患者的记忆等等 --清晰地给检索者一个印象：人类似乎正面临着一个严峻的挑战，需要以各种可能的方式刺激和提升脑力，增强记忆。仅 1997年，美国就销售出价值 2.4亿美元的银杏树叶提取物，据说这种生长在中国境内的树叶提取物能增强记忆。
---- 环顾四周，一方面，信息潮水般涌来，快得多得令人有点不知所措；另一方面，生活的改善导致人类寿命延长，老年性智力衰退及相关疾病成为越来越大的阴影，每三个80 岁老人中，就有一位老年痴呆症患者，比如美国前总统里根。这些患者甚至忘掉了怎样系鞋带和怎样用刀叉或筷子吃饭，生活不能自理，给家庭和社会带来极大的焦虑和经济负担。
---- 人类能借助药物和遗传学的方法来使自身变得更聪明吗？人类能战胜衰老带来的记忆退化及相关疾病，以获取更好的生活质量吗？在这个系列内，我将讨论基础研究所得到的最新理解，及在这些理解的基础上各大制药公司和新兴起的高科技公司对记忆药物的需求。
---- 在进入专题讨论之前，我想简单地勾勒出当代神经生物学家探索记忆的分子与细胞机制的轨迹，这个过程不仅派生出很有意思的故事，也为讨论作了必要的铺垫。第一次高潮
----1962 年，密歇根大学教授James McConnell 在《神经精神病学》杂志上发表了一篇文章，题目是《通过食肉而达到记忆在扁虫之间的转移》。报告所依据的实验是这样的：先训练一批扁虫学会避光，然后把这些扁虫杀死并切成碎肉，再喂食给一批没有受过训练的扁虫，结果是一些吃过肉的扁虫自动具有了避光性，也就是说经过学习的扁虫通过吞食受训者的肉而获得了受训者的记忆。这个结论对人类的认知方式和能力所具有的潜在意义是革命性的，从而掀起了第一次神经科学的热潮。
---- 美国政府一下就资助了上千个研究计划，以扩展对这个现象的理解。三年后，加州的科学家在最有声望的《科学》杂志上报道，将受训后的大鼠脑中的RNA 抽提出来后，注射未受训的大鼠，这些大鼠于是获得了经过长期训练才能得到的技能。1972 年后，贝勒大学的George Ungar在英国《自然》杂志上发表文章，报告吃食从大鼠脑中提取的一个小蛋白分子能使不同种的小鼠也能获得新的技能。这就意味着所有的记忆是以蛋白分子的形式贮存的，如果想得到某种记忆或新的技能，只需吞食一片相应的含有特定蛋白的药片。
---- 如果这些实验成立的话，我们今天所面临的世界就会大不一样。不过，在Ungar 文章发表不久，人们就找出了这些实验不严格之处，及由此而产生错误结论的因素。
第二次高潮
---- 在20世纪六七十年代期间，另一批科学家采取了不同的方式探索这个问题，这些工作可以归类为两条不同的路线：其一是主要依据于遗传学的方法，其二是利用细胞学的方法，在 90年代，这两类不同的研究汇集在一起，掀起了第二次社会对神经学科的热情，并奠定了我们今天对记忆机制的理解。
---- 在第一类遗传学方法中，开拓者是加州理工学院的Semor Benzer 教授，他曾对经典分子生物学做出里程碑式的贡献，在60 年代末，当经典分子生物学的框架确定后，他便将视野转向行为的分子基础，以果蝇为模型，他的实验室在70 年代中第一次分离出学习与记忆的突变体。每一个突变体中都有一个特定的基因被突变，并因此而丧失了功能，从而导致了记忆能力的明显降低。至今已有十几个基因被证实是与学习和记忆有关的。沿此思路发展，在Cold Spring Harbor 实验室工作的Jerry Yin和 Tim Tally在历史上第一次用遗传学的方法通过调节一个叫作 CREB的基因的功能而制造出聪明果蝇，这个实验和四年后出现的聪明小鼠一起掀起了记忆研究的第二次高潮。这些基因的发现为开展记忆药物提供了坚实的理论基础。
---- 在第二类的以细胞学方法为基础的研究中，哥伦比亚大学的Eric Kandel 教授是以无脊椎动物海兔(Aplysia)为模型的开拓者。因为这个研究，他分享了 2000年的诺贝尔奖。而 Tim Bliss教授则是以脊椎动物大脑中的海马区所发现的一个叫作长时程增强（ Long－ Term Potentiation）的现象为模型的开拓者。
---- 在过去的30年中，对长时程增强的研究成为神经生物学中的一个热点，吸引了大批优秀的科学家。他们的工作使人们对中枢神经元之间的信息传递和记忆的细胞及化学基础的认知有了长足的进展。根据这些研究所建立的假说，普林斯顿大学的钱卓教授和他的合作者用分子遗传学的方法制造了第一只聪明小鼠，从而为人类用药物和遗传工程的手段来调整自身的认知能力的时代的到来拉开了序幕。
---- 在以后的系列中，我将就这些实验带给我们的希望和其中的问题与大家共同讨论。
二
对有超常记忆的人，我们常用"过目不忘"一词来形容。英文则称为 Photographic memory--照相式记忆。有没有"过目不忘"的人呢？《三国演义》里曾提及一位张松，过目一遍曹操的《孟德新书》便能一字不差地背诵下来。有心理学家对生活在 20世纪二三十年代莫斯科的一位报社记者" S"作过研究。 S能记住一切他所听到或看到的细节。十年二十年后，他仍能把某次会议中某人的发言一字不漏地复述出来。 ----按今天的理解，张松和 S的某些基因可能有不同寻常的变异。
为什么是果蝇
---- 理解一个生理过程的分子机理，最有效的途径之一是用遗传学的方法-- 也就是研究基因突变对所感兴趣的生理及细胞功能的影响。比如说，为了理解学习与记忆，我们可以先筛选学习和记忆的突变体。如果能找到突变的位子，即确定所突变的基因，并进而解读出此基因的序列，我们就能了解这个基因所编码蛋白的结构及可能的功能。进一步在生化及细胞水平上研究和对所有可能有关的基因进行研究，就有可能使科学家们重构整个学习与记忆的生化反应过程，从而获得对分子基础的理解。
---- 常用于遗传学研究的动物模型有三种：线虫、果蝇和小鼠。小鼠的讨论放在以后进行；线虫则太笨太简单，不适宜于行为学的研究；果蝇则不同，经过近百年的持续研究，科学家们创造出一套强有力的遗传学和分子生物学的工具与方法，并能"制造"出各种奇异的果蝇来：有脚长在头上的，有没有眼睛的，有眼睛长在翅膀上或脚上的，有"男性"身体加"女性"大脑的，有失眠的，有易醉酒的，有长寿的或短命的，有傻瓜也有"过目不忘"的。其中一些方法也能渐渐地运用于人类了。
过目不忘
---- 现代的研究令人惊异地发现，果蝇爱吸"毒"，饮"酒"，唱"爱情歌曲"，并可能会做"梦"（动眼睡眠）。果蝇能学会辨认"T "与"┻"，也能学会躲避与电刺痛关连在一起的气味；如果气味与电刺激关连一次的话，这种记忆能持续一天；训练10 次的话，这种记忆能延续超过七天，即形成长期记忆。果蝇成虫的寿命只有60 天左右，七天相当长了。
----70 年代中期，加州理工学院的Berger实验室分离出有史以来第一个学习和记忆的突变体，其方法是给果蝇喂食一种化学药剂。这种化学品能造成基因随机突变，然后把每个突变体分离培养，以供测试学习能力。筛选了近四百个突变体后，找到了第一个学习能力被降低的突变体。这个基因被命名为"低能学生（ dunce）"。以后，对几千个突变体的测试，发现了一批与学习有关的基因，比如被命名为"大头菜（ rutabaga）" ,"小萝卜（ turnip）"、"白菜（cabbage ）"的基因等，其中一些基因影响学习，另一些基因的突变对学习影响不大，但却严重破坏短期记忆或者长期记忆。这些研究使我们懂得，学习、短期记忆及长期记忆需要启动不同的生物化学反应。比方说，短期记忆只需磷酸化反应。而长期记忆的形成却需要合成新的蛋白。蛋白合成的启动是通过一个叫做 CREB的转录因子蛋白来介导的。这种理解导致一个猜想：抑制 CREB蛋白的活性 ,能阻断长期记忆的形成 ,而不影响短期记忆；相反，刺激CREB 的活性, 有可能加速长期记忆的形成。这正是"制作"有"过目不忘"能力的果蝇的基础。
----20 世纪80年代末在麻省理工学院做博士后的 Jerry Yin--一位美籍华人 --所研究的课题是通过改变 CREB的活性来影响果蝇长期记忆的形成。90 年代初期，他转到冷泉港研究所Tim Tully 的实验室继续这一研究。Yin 和Tully 通过诱导表达经过修饰的外源性CREB基因，以抑制或加强 CREB的活性。他们的实验表明，需要经过 10次训练才能建立的长期记忆，在 CREB活性得到加强的情况下，只需训练一次（即"过目不忘"）；而在 CREB活性被抑制的情况下，训练 50次也没用；从而在历史上第一次表明，调控一个基因的活性，能阻断或加速长期记忆的形成。
记忆药丸
---- 对于果蝇的理解能否延伸到人类呢？根据已测定的基因组图谱，果蝇约有一万多个基因，而人类则只有三万个左右。这些基因在进化上大都有一定的保守性（evolutionarily conserved ），即人类总能找与果蝇相对应的基因，其结构与功能都很相似。比如说小鼠和人类都有与果蝇相类似的CREB 基因。在冷泉港工作的Silva实验室证实抑制小鼠 CREB活性也能同样地阻断长期记忆的形成，但受技术限制，还不能在小鼠身上证明刺激 CREB活性能加速记忆的形成。
---- 基于这些结果，Tully和 Yin决定直接做人的研究，即筛选能刺激 CREB活性的小分子化合物以改善人的记忆并治疗相关疾病，但这种研发所需资金已远远超出学术研究所能承担的范围。他们把这个想法告知了冷泉港实验室主席华生。华生是 DNA双螺旋结构的发现者之一，并因此而获得诺贝尔奖，也是人类基因组计划的发起者和第一任主持人。在华生的帮助安排下， 1997年成立了一个由冷泉港、美国 OSI制药公司和瑞士 Hoffman Roche药厂三方合资的 Helicon Therapeutic公司。
----Helicon 的主要开发集中在筛选能刺激CREB的小分子上。基础是 Roche提供的一个含十多万种不同小分子的分子库，大多数是从野生植物中分离出来的。 Helicon设计了一种以细胞培养为基础的评价系统，作为第一道筛选；由此选出的能刺激 CREB活性的小分子再喂食或注射给果蝇和小鼠，以检验其对记忆的影响。筛选了十多万种分子后，到现在已有 13类小分子被注册作为有可能增强记忆的药物。据 Tully的保守估计，四年后， Helicon将进行小的实验。
---- 用一位诺贝尔奖获得者Eric Kindle的话：记忆药物就在前面拐弯处。
三
---- 我们已经探讨了具有"照相式记忆"能力的果蝇和长期记忆的机制。在这里，我们将走进聪明老鼠的大脑中，透过离子通道来窥视一下初始记忆形成的分子过程。
---- 在科学研究领域内，有一个很有名的病人，叫做H.M 。为了缓解严重的癫痫活动，H.M大脑中一块叫做海马区的组织被切除掉。手术后的心理测试表明， H.M的智力正常，并略有改善。但他的夫人却感觉到了一些奇异的变化。比如说 H.M有点过分热情。夫人出去买了一块比萨回来， H.M便欣喜万分地迎上来 ,表现出一番久别重逢后的新鲜与喜悦。 H.M似乎也变得更喜好看书, 而且同一本书看了一遍又一遍, 每一遍都兴趣盎然。原来H.M丧失了形成新的记忆的能力 ,而手术前的老记忆却完好无损。所以，几十分钟以前与夫人在一起的经历在其脑中没有留下一丝痕迹，几分钟后再见时，便有一种恍如新逢的惊喜。同样，一本书看完后，因没有一点印象，便又津津乐道地看第二、三、四遍。
海马区的记忆
---- 人的大脑由很多不同部分组成，包括小脑、大脑皮层、海马区等等。海马区与记忆有关。记忆可以大致分为形象记忆和程序性记忆。程序性记忆与动作性技巧有关，比如说学习操作机器或学会一个投篮动作。这种记忆与海马区无关。而形象记忆则包括对一个事件发生过程的记忆。这种记忆则跟海马区相关。海马区还与记忆概念、名称、事实、空间关系等相关。
---- 进一步的分析表明，贮存在海马区内的记忆是暂时的。几天后，这种记忆便会被转移到大脑的其它部位而形成可靠的长期记忆。这就是为什么H.M 不能形成新的记忆，而过去的记忆却并没受到影响的原因。
突触的可塑性与记忆
---- 记忆是怎样贮存在一个神经系统内的呢？上个世纪40 年代末，一位来自加拿大的科学家Donald Hebb 提出了一个很吸引人的假说。神经细胞之间是经由一个叫作突触的结构相关连的。通过神经递质在突触间的释放，编码信息的电脉冲便能从一个神经元传到另一个。Hebb 的假说提出，记忆是由突触间藕合强度在一个神经网络中心的分布来决定的。这种耦合强度是可塑的，这种可塑性就是学习的基础。在训练过程中，一些特定的神经元之间的耦合强度被调整，而达到改变神经网络对信号的处理从而形成新的记忆。---- 打个比方，在我们的脑中，有一个神经元控制笑，另一个则编码相声演员马季。这两个神经元的连接是非常弱的，所以当马季刚出道的时候，人们看着他并没有想笑。可是当他说相声时，我们一边笑，一边看着他的形象。两个神经元之间的耦合越来越强，以至于后来人们一看见马季就会笑。
---- 一直到了70年代初期， Bliss和 Lomo才在海马区内记录到一种突触可塑性的现象，定名为长时程增强（ long term potentiaton，简称 LTP）。给予海马区中一个神经元的高频刺激，对下一个神经元记录表明，两个神经元之间的突触传递有了明显的增强。这种增强能持续几个小时、几天甚至几个月，非常地类似于 Hebb假说中所提出的记忆的细胞机制。此发现一经发表，就吸引了大批细胞神经生物学家的注意。人们都在问着同一个问题，这就是大脑的秘密吗？
从LTP到聪明老鼠
----LTP 的研究分成两个方向：其一涉及LTP的形成和维持的细胞及分子机制，其二是验证 LTP是否与记忆的形成有关。
---- 不同见解的争论一直贯穿在这两个方面的研究中，且旷日持久，三四十年来从未间断。所以有人开玩笑地解读LTP 为"长期问题"（long term problem ）的缩写。在LTP机制的研究中，一个主要争论点在于突触传递增强是由于突触前的神经元发生了变化，还是突触后的神经元发生了变化。这种理解对机制的解释及研究机制所采用的方法都有决定性的影响。
---- 与LTP紧密相关的是神经递质谷氨酸的两类受体，即 NMDA和 AMPA受体。这些受体分布在突触后神经元的细胞膜上，一旦谷氨酸从突触前的神经元末梢释放，便能与突触后的受体结合而打开相应的离子通道，从而在突触后的神经元引发适当的电活动。这就是神经系统内信息传递及处理的基本过程。但是只有 AMPA受体参与这个信息传递与处理的过程，而 NMDA受体则是在 LTP的形成中占有一个关键的位子，并且聪明老鼠就是通过调整 NMDA受体的表达而实现的。其原理如下：
---- 在海马区内，神经元之间的连接突触有两类。第一类突触，表达有NMDA 和AMPA受体，承担着正常的信息处理功能。另一类则只表达有 NMDA受体，在正常的信息处理中，是没有活性的，所以叫做"沉默突触"。但是高频刺激（模仿学习过程）突触前神经元所产生的大量释放谷氨酸都能打开与 NMDA相关的钙离子通道，使钙离子得以进入突触后神经元内。进入的钙离子能激活一种钙调蛋白激酶，以产生磷酸化反应，从而引起一连串的生化调控，导致贮藏在细胞内的 AMPA受体进入或表达在"沉默突触"，使其转变成具有正常信号传递与处理功能的突触。这样，两个神经元之间的关连得到加强而表现为 LTP。
---- 基于这样的理解，科学家们穷尽各种各样的方法，包括生化的、药理的、遗传的、 分子的、电生理的等等，，来阻断或强化 LTP的形成，以检验 LTP是否与记忆的形成有关。
----20 世纪90年代末，普林斯顿大学的钱卓教授及合作者们的研究则提供了强有力的证据，支持 LTP作为记忆基础的观点。他们的实验思路如下： LTP形成的关键是打开与 NMDA受体关连的离子通道，让钙离子进入突触后神经元，如果能延长离子通道开放的时间，让更多的钙离子进入，就能更易于形成 LTP，从而增强学习的效果。为了达到这个目的，他们把一种只表达在胚胎时期的 NMDA受体用分子遗传学的方法表达在成年小鼠的海马区内。这种受体的开放时间要比正常情况长几个毫秒。结果发现这种经过遗传学方法修饰的小鼠，更易形成 LTP，也学得更快。这个发现在社会上引起了极大轰动。
四
失去记忆
　　你能想像失去记忆能力的生活会是什么样的？明代陆灼《艾子后语》中有一则故事：一人骑马携弓箭而行，半路下马，箭往地上一插，马往树上一系，蹲下大便。完事后往左一瞧，大惊：这支箭差点射中我；往右一顾，大喜：捡了一匹马；过去牵马，踩了自己的粪便，大喊：倒楣，踩了畜生的屎；到了家，左右徘徊，想不起这是谁家的房子；其妻出来骂了一句，他心里嘀咕：这位娘子素不相识，怎么开口就伤人？――这正是失去了记忆的老年痴呆症患者的行为。
---- 第一篇有关老年痴呆症的医学报告发表于1907 年，德国神经病理学家Alzheimer报告了一例偏离已知所有疾病模式的病人，起始表现为强烈的忌妒，继而逐渐失去记忆，并伴有抑郁和幻觉，进而痴呆， 5年后死亡。解剖发现，大脑皮层有广泛的组织变异和细胞损伤。所以老年痴呆症又叫" Alzheimer's Disease "，简称AD。类似的症状在古希腊的著作、莎士比亚的戏剧及古老的中医著作如《灵枢篇》里都曾提及。今天的诊断仍然依赖于行为症状，包括：（一）失去记忆能力；（二）做日常事务有困难；（三）语言表达有障碍；（四）时间和方位感混乱；（五）失去正常的判断能力；（六）不能进行抽象思维；（七）乱放东西；（八）脾性变坏；（九）个性改变；等等。
---- 最新研究表明，AD患者在早期只有很轻微的行为症状时，核磁共振成像（ MRI）能帮助诊断，即大脑皮层的海马区体积变小（海马区是早期记忆形成的神经中心），但最终的鉴定有待解剖死后病人的大脑。脑组织解剖表明 AD患者有两个病理特征，其一是有大量的老年斑块沉淀物，斑块的主要组成分子是一种淀粉蛋白 Aβ；其二是大量的神经纤维积淀，而它的主要成分则是一种叫做 Taci的蛋白。伴随着的则是大量神经元，特别是乙酰胆碱神经元的死亡。乙酰蛋碱神经元与认知能力有着密切的关系。
社会影响
----AD 是一种老年退行性疾病。美国的调查表明，在65 岁左右的人群中，有1.5％的人患 AD，而 85岁以上的人则有近 40％的人是AD 患者。前总统里根就是最有名的一位患者。对于家族遗传患者来说，症状出现得更早，在 40～50 岁之间，甚至有二十几岁的。这类病人很少，只占5 ％左右。但正是对这些病人的基因的研究使我们开始理解致病的原因。
----据估计，美国现在大约有 400万 AD患者。而治疗和照顾一个轻微患者，一年的经费大约超过 1.8万美元，一个中等程度的AD 患者需3 万美元，一个重患者则要3.6万美元。全美国一年直接和间接的治疗 AD的费用大约是 1000亿美元。在其它西方发达国家也需要类似的费用。治疗和照顾 AD患者成为发达国家的一项重大经济负担，各国政府都投入大量的资金来支持 AD研究。美国国家健康研究院每年要花费 5亿多美元来支持与AD 相关的基础研究，最近已提出要增加到10 亿美元。如加上私人基金会和各药厂用于开发治疗AD 的药物经费则数倍于此。但效益也将是惊人的。据估计，如能把患者从轻微发展到中等程度的病变推迟一个月，仅美国政府支持的老年医疗保险计划一年就能节省10 亿美元。
致病机理
---- 正如AD患者有很多症状，对病因的解释也有很多不同的假说，至今还没有一个被普遍接受的单一机理。一般认为 AD是一个受老年化、遗传性变形和环境因素的综合影响，而导致细胞内线粒体异常、细胞不平衡、神经元死亡、突触损失、痰症反应、胶质细胞增生等症状。从进化论的观点来看，一种学说认为，当动物包括人类失去生育能力即进入老年期后，其就物种的进化而言已失去存在的意义，由于不受到环境选择的压力（即适者生存），其在这个时期基因表达的调控及遗传错误的纠正没有最优化，这样有害基因表达的失控和遗传错误的积累便导致细胞和机体的老龄化。在这种老龄化的基础上，环境因素引起的应激反应、氧化反应、损伤反应等，再加上遗传性变异就会导致 AD。
---- 对患有遗传性AD病人的基因的分析发现了两个致病基因。其一是 APP基因，另一个是 PS基因。其中任一个基因突变就会造成 AD。APP 基因编码的蛋白是形成Aβ淀粉蛋白的前提，而 Aβ淀粉蛋白则是前述 AD病理的两个特征之一的老年斑积淀物的主要成分。 PS基因编码的蛋白则是一个酶，这个酶能切割 APP而产生A β淀粉蛋白。遗传学的分析还发现了几个危险基因，这些基因的功能都与生产A β淀粉蛋白有关。这些结果导致了一个在目前占据主导地位的假说：A β淀粉蛋白的积累超越正常水平是主要的AD致病因子。积累在老年斑块内的 Aβ淀粉蛋白对神经元是有毒性的。把突变的 APP和 PS基因表达在小鼠大脑里，也会造成老年斑积淀和随之而来的记忆衰退。
治疗AD
---- 按照前面所说Aβ淀粉蛋白的假说，要根治 AD，应从阻止 Aβ淀粉蛋白的积累沉淀着手。细胞制造和分泌 Aβ淀粉蛋白需要两种酶，其一是前面指出的PS 基因编码的r 分泌酶，另一是β分泌酶。现在许多制药公司都在竞相筛选能抑制这两种酶活性的分子，以作为治疗AD 的药物。另外，小鼠实验还表明用注射疫苗的方法也能达到阻止A β沉淀斑块的形成，并且能清除掉已形成的斑块，进而改善受影响的小鼠的记忆。但这些药物应用于人类仍需若干年时间，是否有效仍待验证。因为支持这些治疗方法的基础，即致病机理仍是一个没有完全确定的假说。
---- 另外一些探索则围绕着减缓病情的发展而进行。正如前所指出，这种减缓具有巨大的社会经济效益。现在经美国药检局FDA 批准使用的三种药物都与增加乙酰胆碱神经递质有关。因为大批乙酰胆碱神经元在AD 病人脑中死亡，这些药能起到一定程度的改善症状的作用。还有很多可能具有类似缓解性质的药物正在实验中，包括维生素E 及其它抗氧化剂、雌性激素、能刺激线粒体活性而增加生产细胞所需能量的分子，以及用于治疗其它精神病的药物，甚至通过发展计算机程序以协助病人提高学习和记忆能力，等等，真是无所不用其极，任何能缓解AD 的想法都在探索中。